Na podlagi 29. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99) minister za zdravstvo izdaja

Ta pravilnik določa:
– način farmakološko-toksikološkega preskušanja zdravil;
– vsebino farmakološko-toksikološkega dela dokumentacije, ki je sestavni del predloga dovoljenja za promet z zdravilom.

Farmakološko-toksikološko preskušanje zdravila izvajajo preskuševalci zdravila z namenom, da ugotovijo farmakodinamske, farmakokinetične in toksikološke lastnosti zdravila, in sicer s poskusi na laboratorijskih živalih, izoliranih organih, tkivih in drugih farmakoloških modelih in nakažejo možne učinke na ljudeh.

Preskuševalec zdravila, ki farmakološko-toksikološko preskuša zdravilo je pravna ali fizična oseba, ki izpolnjuje pogoje glede prostorov, opreme, števila in izobrazbe kadrov, ter načel dobre laboratorijske prakse, ki so potrebni za zadevno preskušanje.

Izpolnjevanje pogojev iz prejšnjega člena ocenjuje ocenjevalec dobre laboratorijske prakse skladno s predpisi, ki opredeljujejo pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci farmakološko-toksikoloških lastnosti zdravil in v skladu s pooblastili.

Dokumentacija za vsako posamezno preskušanje mora vsebovati podatke o:
– preskuševalcu;
– namenu preskušanja;
– laboratorijskih živalih (vrsta, spol, starost, teža in druge potrebne podatke);
– zdravilu v preskušanju (ime zdravila v preskušanju, številka serije, kakovost in druge potrebne podatke);
– eksperimentalnih pogojih v preskušanju;
– rezultatih preskušanja.

Podatki in dokumentacija o farmakološko-toksikološkem preskušanju zdravila so sestavni del predloga za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom.
Postopki in vsebina farmakološko-toksikološkega preskušanja zdravila morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka ob upoštevanju načel dobre laboratorijske prakse in predpisov. Vsi rezultati morajo biti zanesljivi in splošno uporabni. Kadarkoli je to možno, je treba uporabiti matematične in statistične postopke pri načrtovanju preskusnih postopkov in ovrednotenju rezultatov. Rezultate je treba ovrednotiti glede na resnost določenega bolezenskega stanja.

Dokumentacija o farmakološko-toksikološkem preskušanju zdravila, kot sestavni del predloga za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom, mora prikazati:
– morebitno toksičnost zdravila ter vse nevarne oziroma neželene toksične učinke, ki lahko nastopijo ob predlagani uporabi na človeku;
– farmakološke lastnosti zdravila, kvalitativno in kvantitativno ovrednotenje, glede na predlagano uporabo pri človeku;
– podatke o možni terapevtski učinkovitosti zdravila na človeku.

Pri posameznih skupinah zdravil mora dokumentacija o farmakološko-toksikološkem preskušanju vsebovati še naslednje podatke o:
– sistemski absorbciji in lokalnem delovanju ter prenašanju zdravil, ki se uporabljajo lokalno;
– morebitni tvorbi in vplivu protiteles pri uporabi imunoloških izdelkov (cepiva, serumi, toksini, alergeni, pripravki iz plazme ali krvi);
– izpostavljenosti organov/tkiv sevanju in absorbirano dozo sevanja pri uporabi radiofarmacevtskih izdelkov;
– toksikoloških in farmakokinetičnih lastnostih snoveh, ki se prvič uporabljajo na farmacevtskem področju;
– toksikoloških lastnostih produktov razgradnje zdravil, pri katerih je možna pomembna razgradnja v času shranjevanja.

Dokumentacija o farmakološko-toksikološkem preskušanju zdravila mora vsebovati naslednja poglavja:
A) toksičnost;
B) vpliv na sposobnost razmnoževanja;
C) toksičnost za zarodek in plod ter obporodna toksičnost;
D) mutagenost;
E) kancerogenost;
F) farmakodinamika;
G) farmakokinetika;
H) lokalno prenašanje, pri zdravilih namenjenih za lokalno uporabo;
Q) druge pomembne lastnosti, ki niso navedene v prejšnjih alineah;
R) stopnja tveganja za okolje (GMO).

A) Toksičnost
1. Toksičnost pri enkratnem odmerku zdravila (akutna toksičnost):
Preskus akutne toksičnosti pomeni kvalitativno in kvantitativno raziskavo toksičnih reakcij, ki utegnejo biti posledica enkratne uporabe učinkovine. V primeru kombinacije učinkovin preverjamo, če so učinki bolj toksični ali če nastopijo novi toksični učinki. Poskusi se opravijo najmanj na dveh ali več vrstah sesalcev. Opravljeni morata biti dve vrsti aplikacij (ena sistemska, druga podobna predvideni aplikaciji ali zdravljenju);
2. Toksičnost pri večkratnih odmerkih zdravila (subakutna in/ali kronična toksičnost):
Preskusi toksičnosti pri večkratnih odmerkih zdravila se opravljajo z namenom, da se razkrijejo vse fiziološke in/ali patološke spremembe, ki jih povzroči večkratna uporaba učinkovine in določi povezava z odmerjanjem. Obvezno je opraviti avtopsijo vseh živali v poskusih. Poskusi se opravijo na dveh ali več vrstah sesalcev, od katerih vsaj ena vrsta niso glodalci.
Pomožno snov, ki se prvič uporablja na farmacevtskem področju, je treba obravnavati kot učinkovino.

B) Vpliv na sposobnost razmnoževanja
Če rezultati drugih preskusov odkrivajo karkoli, kar bi utegnilo nakazovati škodljive učinke na potomstvo ali okvaro sposobnosti razmnoževanja pri samcih ali samicah, je treba to raziskati s primernimi testi.

C) Toksičnost za zarodek in plod ter obporodna toksičnost
Te raziskave odkrijejo toksične in predvsem teratogene učinke, povezane s spočetjem in gravidnostjo. Poskuse se opravi:
– na dveh ali več vrstah sesalcev, od katerih vsaj eden ni glodalec;
– pri obporodnih raziskavah vsaj na eni živalski vrsti.

D) Mutagenost
Namen raziskave mutagenega delovanja je odkriti spremembe, ki jih utegne povzročiti snov v genetskem materialu posameznikov ali celic in, ki lahko povzročijo, da se potomci trajno in dedno razlikujejo od svojih prednikov. Ta raziskava je obvezna za vsako novo snov.

E) Kancerogenost
Preskusi za ugotavljanje kancerogenih učinkov so potrebni:
– pri snoveh, ki so zelo podobne znanim kancerogenim ali kokancerogenim spojinam;
– pri snoveh, ki so povzročile spremembe v dolgotrajnih toksikoloških preskusih, ki nakazujejo kancerogenost;
– pri snoveh, ki so dale rezultate v preskusih mutagenosti ali v drugih kratkotrajnih preskusih za ugotavljanje kancerogenosti, ki nakazujejo kancerogenost;
– pri snoveh namenjenih rednem jemanju v daljšem časovnem obdobju.

F) Farmakodinamika
Farmakodinamska raziskava ima namen odkriti razlike, ki jih je povzročila snov v preskušanju v delovanju sistemov v organizmu, ne glede na to, če gre za spremembe na katerih temelji terapevtski učinek zdravila ali gre za neželene škodljive učinke preiskovane snovi.
Če je mogoče, je treba določiti farmakodinamski profil preiskovane snovi.
Pri morebitni kombinaciji več sestavin v končni terapevtski obliki zdravila je treba preizkusiti tudi možnost farmakodinamskih interakcij.
Pri rezultatih preskušanja je treba navesti njihov statistični pomen. Pri preskušanju je treba določiti učinke na različnih organskih sistemih in jih kvantitativno ovrednotiti.

G) Farmakokinetika
Farmakokinetična raziskava ima namen preučiti dogajanja z učinkovino v telesu in vključuje raziskavo absorbcije, porazdelitve, biotransformacije in izločanja učinkovine.
Farmakokinetične študije niso potrebne v primeru novih kombinacij znanih snovi, če predhodni preskusi to opravičujejo ali, če so se učinkovine izkazale kot varne najmanj tri leta pri zdravljenju ljudi in pri njih ni bilo zaznati farmakokinetičnih interakcij.

H) Lokalno prenašanje pri zdravilih namenjenih za lokalno uporabo
Namen preskusa lokalnega prenašanja je preučiti reakcijo organizma na mestu aplikacije ter obseg sistemske absorbcije.

Ostali podatki, ki vključujejo oceno stopnje tveganja za okolje, so podani, če je to potrebno.

Dokumentacija o rezultatih farmakološko-toksikološkega preskušanja mora vsebovati:
– uvod, ki opredeljuje predmet in namen preskušanja;
– načrt preskušanja;
– vse dobljene rezultate, ne glede na to ali so ugodni ali neugodni;
– statistično analizo rezultatov;
– objektivno razpravljanje in ugotovitve o toksikoloških in farmakoloških lastnostih snovi, mejah varnosti in morebitnih neželenih škodljivih učinkih, o učinkovitih koncentracijah odmerka in o vseh morebitnih nezdružljivih delovanjih;
– ostale koristne podatke;
– povzetek preskušanja.

Ta pravilnik začne veljati osmi dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.