Na podlagi četrtega odstavka 29. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št.101/99) izdaja minister za zdravstvo
P R A V I L N I K
o analiznem preskušanju zdravil
1. SPLOŠNE DOLOČBE
1. člen
Ta pravilnik vsebuje določila o analiznem preskušanju zdravil, opisanem v farmacevtsko-kemičnem, biološkem in mikrobiološkem delu dokumentacije, ki je sestavni del predloga za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.
Podrobnejša vsebina in struktura farmacevtsko-kemičnega, biološkega in mikrobiološkega dela dokumentacije je navedena v splošnem navodilu o farmacevtsko-kemičnem, biološkem in mikrobiološkem delu dokumentacije, ki je priloga 1 tega pravilnika.
Za posamezne skupine zdravil izdaja Urad Republike Slovenije za zdravila (v nadaljnjem besedilu: urad) navodila v obliki dodatkov k temu pravilniku.
2. člen
Posamezni pojmi iz tega pravilnika imajo naslednji pomen:
Nacionalni dodatek je Slovenski dodatek k evropski farmakopeji – Formularium Slovenicum (FS).
Organ, pristojen za evropsko farmakopejo, je Evropska direkcija za kakovost zdravil (EDQM).
Organ, pristojen za nacionalno farmakopejo, je nacionalni farmakopejski organ države, v kateri je farmakopeja izdana.
Imunološka zdravila so izdelki, ki povzročijo nastanek aktivne ali pasivne imunosti ali so namenjeni diagnosticiranju stanja imunosti (cepiva, imunski serumi, toksini, alergeni).
2. ANALIZNO PRESKUŠANJE
3. člen
Način in postopki analiznega preskušanja zdravila morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka ob upoštevanju načel dobre kontrolne laboratorijske prakse in drugih predpisov. Postopki morajo biti validirani. Prikazani morajo biti potek in rezultati validacije.
4. člen
Vsi postopki analiznega preskušanja zdravila morajo biti opisani tako, da jih je mogoče ponoviti v kontrolnih preskusih, opravljenih na zahtevo urada, uradnega kontrolnega laboratorija ali pristojnega inšpekcijskega organa. Vsako posebno napravo in opremo je potrebno na primeren način podrobno opisati in po možnosti priložiti njeno shemo. Sestava laboratorijskih reagentov mora biti dopolnjena s postopkom priprave, če je to potrebno.
3. FARMACEVTSKO-KEMIČNI, BIOLOŠKI in MIKROBIOLOŠKI DEL DOKUMENTACIJE
5. člen
Farmacevtsko-kemični, biološki in mikrobiološki del (II del) dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom mora vsebovati naslednja poglavja:
IIA: sestava zdravila
IIB: postopek izdelave
IIC: kontrola kakovosti vhodnih snovi
IID: kontrolni preskusi, ki se izvajajo v vmesnih fazah izdelave
IIE: kontrola kakovosti končnega izdelka
IIF: stabilnost
IIG: biološka uporabnost/bioekvivalenca (če je potrebno)
IIH: ocena ogroženosti okolja pri zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljeni iz genetsko spremenjenih organizmov – GMO (če je potrebno)
IIQ: ostale informacije.
Dokumentacijo morajo pripraviti strokovnjaki z ustrezno izobrazbo in potrebnimi kvalifikacijami.
IIA: SESTAVA ZDRAVILA
6. člen
Poglavje sestava zdravila mora vsebovati podatke o kakovostni in količinski sestavi zdravila, o stični ovojnini ter o farmacevtskem razvoju zdravila.
7. člen
Podatki o kakovostni sestavi zdravila morajo vsebovati navedbo ali opis:
– učinkovine oziroma učinkovin;
– pomožnih snovi ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno z barvili, konzervansi, dodatki, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, snovmi za izboljšanje okusa, aromami, itd.;
– sestavin zunanjega dela zdravil-kapsul, želatinskih kapsul, rektalnih kapsul itd., ki jih bo uporabnik zaužil ali prejel na kak drug način;
– stične ovojnine in, kjer je primerno, načinu zapiranja vsebnika, skupaj s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo uporabljalo ali apliciralo in ki bodo na voljo skupaj z zdravilom.
8. člen
Pri radiofarmacevtskem kompletu, ki mora biti označen z radioaktivnim izotopom po dobavi izdelovalca, se šteje za učinkovino tisti del formulacije, ki bo nosil ali vezal nase radioaktivni izotop. Navesti je potrebno podatke o izvoru radioaktivnega izotopa in vse sestavine, ki so pomembne za označevanje z radioaktivnim izotopom.
V generatorju se štejeta za učinkovini tako starševski kot hčerinski izotop.
9. člen
Za navedbo sestavin zdravil veljajo naslednja pravila:
– za snovi navedene v evropski farmakopeji se uporabi glavni naslov zadevne monografije z navedbo evropske farmakopeje;
– za snovi, ki niso navedene v evropski farmakopeji, se uporabi glavni naslov zadevne monografije v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic Evropske unije (v nadaljnjem besedilu: EU) ali če tudi tu niso navedene, v drugi farmakopeji z navedbo farmakopeje;
– za druge snovi se uporabi mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija in ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime ali, če le-tega ni, racionalno kemično oziroma natančno znanstveno ime. Pri snoveh, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančnega znanstvenega imena, mora biti opisan način in iz česa so bile pripravljene ter navedeni vsi ostali potrebni podatki.
Snovi rastlinskega izvora morajo biti poimenovane tudi z latinskim imenom.
10. člen
Barvila morajo biti označena s številom E, ki je navedeno v predpisu o barvilih.
11. člen
Podatki o količinski sestavi učinkovin v zdravilu se izražajo z maso ali s številom enot biološke aktivnosti bodisi na enoto odmerka ali na enoto mase ali na prostorninsko enoto za vsako učinkovino posebej, odvisno od farmacevtske oblike.
Enote biološke aktivnosti se uporabljajo za učinkovine, ki jih ni mogoče kemično popolnoma definirati. Uporabljajo se mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (I.E.) po določilih Svetovne zdravstvene organizacije. Če mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (I.E.) s strani Svetovne zdravstvene organizacije še niso določene, jih je potrebno izraziti tako, da dajejo nedvoumno informacijo o aktivnosti teh učinkovin.
Če je le mogoče, mora biti biološka aktivnost izražena na enoto mase.
Podatke o količinski sestavi učinkovin je potrebno dopolniti:
– pri zdravilih za injiciranje, z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake učinkovine v embalažni enoti ob upoštevanju uporabne prostornine vsebnika (kjer je primerno, po rekonstituciji);
– pri zdravilih, ki jih odmerjamo v kapljicah, z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake učinkovine na število kapljic, ki ustreza 1ml ali 1g pripravka;
– pri sirupih, emulzijah, pripravkih v obliki granul in drugih farmacevtskih oblikah, ki jih je treba dajati v odmerjenih količinah, z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake učinkovine v odmerjeni količini.
Učinkovine v obliki spojin z neaktivnim delom molekule ali derivatov, morajo biti navedene količinsko z njihovo celotno maso in če je potrebno ali primerno z maso učinkovitega dela ali delov molekule. Navedba se mora skladati z odobrenimi podatki v državi, v kateri je za to učinkovino že izdano dovoljenje za promet.
Pri imunoloških zdravilih je potrebno količinsko sestavo navesti z enotami biološke aktivnosti, razen pri točno definiranih imunoloških izdelkih, za katere se koncentracija lahko izrazi z maso na prostorninsko enoto.
Pri radioaktivnih izotopih se radioaktivnost izrazi v bequerelih, izmerjenih na določen datum in če je potrebno s časom glede na časovno cono. Naveden mora biti tip sevanja.
12. člen
Izbira sestave, sestavin in stične ovojnine ter predvidena funkcija pomožnih snovi v končnem izdelku mora biti utemeljena. Izbor farmacevtske oblike in pomožnih snovi mora biti podprt z znanstvenimi podatki.
Navedeni in utemeljeni morajo biti tudi vsi presežki.
Pri radiofarmacevtskih izdelkih je potrebno vključiti tudi upoštevanje kemične/radiokemične čistote in razmerje te čistote z biodistribucijo (biološko porazdelitvijo).
IIB: POSTOPEK IZDELAVE
13. člen
Postopek izdelave zdravila mora biti opisan tako, da podaja ustrezen oris in strnjen pregled uporabljenih postopkov in mora vključevati najmanj naslednje:
– navedbo različnih faz izdelave tako, da je mogoče oceniti, ali bi lahko uporabljeni postopki za izdelavo farmacevtske oblike povzročili neželeno spremembo sestavin;
– v primeru neprekinjene izdelave vse podatke o previdnostnih ukrepih, ki morajo biti sprejeti za zagotovljanje homogenosti končnega izdelka;
– dejansko proizvodno sestavnico (recepturo) s količinskimi podatki vseh uporabljenih snovi. Količine pomožnih snovi so lahko navedene kot približne vrednosti, če je to potrebno zaradi farmacevtske oblike. Navedene morajo biti tudi vse snovi, ki se med tehnološkim postopkom odstranijo in v končnem izdelku niso več prisotne. Navedeni in utemeljeni morajo biti vsi presežki;
– podatke o fazah izdelave, v katerih se opravlja vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo, kadar drugi podatki v dokumentaciji kažejo, da so ti podatki potrebni za nadzor kakovosti končnega izdelka;
– validacijo postopka izdelave, kadar se uporablja nestandardni postopek izdelave ali kadar je le-ta pomemben za izdelek;
– pri sterilnih izdelkih podatke o uporabljenih sterilizacijskih postopkih in/ali aseptičnih postopkih.
Pri radiofarmacevtskih kompletih mora opis načina priprave zajemati tudi podatke o proizvodnji kompleta ter podatke o njegovi priporočeni končni pripravi za izdelavo radiofarmacevtskega izdelka. Pri radioaktivnih izotopih je treba poročati o jedrskih reakcijah.
IIC: KONTROLA KAKOVOSTI VHODNIH SNOVI
14. člen
Vhodne snovi so vse sestavine zdravila in njegove ovojnine, kot je navedeno v 6. členu tega pravilnika.
Podani morajo biti vsi potrebni podatki, ki se nanašajo na nadzor kakovosti vseh uporabljenih snovi.
15. člen
Potrebno je predložiti podatke o podrobnostih izdelave vhodnih surovin, ki jih za snovi, katerih monografije so vsebovane v evropski farmakopeji, lahko nadomesti certifikat ustreznosti monografijam evropske farmakopeje Evropske direkcije za kakovost zdravil (EDQM).
V primeru učinkovine, katere monografija ni vključena v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopejah držav članic EU ali v primeru učinkovine, katere monografija je vključena v eni od prej navedenih publikacij, vendar se pripravlja s postopkom, ki po vsej verjetnosti pušča nečistote, ki pa niso navedene v farmakopeji in zato monografija farmakopeje ni primerna za ustrezen nadzor njene kakovosti, velja naslednje: če predlagatelj ni hkrati tudi izdelovalec učinkovine, lahko izdelovalec učinkovine sam preda uradu potreben opis postopka izdelave, nadzora kakovosti med izdelavo in validacijo postopka. Predlagatelju pa mora zagotoviti vse podatke, ki so potrebni za prevzem odgovornosti za zdravilo.
Izdelovalec mora predlagatelju pisno potrditi, da bo zagotovil konsistentnost proizvodnih serij in da ne bo spreminjal proizvodnega postopka ali opisov specifikacij, ne da bi o tem obvestil predlagatelja. V primeru spremembe pa je potrebno dokumentacijo in podatke, ki utemeljujejo predlog za spremembo, predložiti uradu.
16. člen
Dokumentacija mora vključevati tudi rezultate kontrole kakovosti vhodnih snovi. Predloženi morajo biti analizni certifikati posameznih serij. Podatke o vhodnih snoveh je potrebno predložiti v skladu z določili 16., 17., 18., 19., 20., 21., 22., 23., 24. in 25. člena tega pravilnika.
17. člen
1. Farmakopejske vhodne snovi
Za vhodne snovi, katerih monografije so vsebovane v farmakopejah, veljajo naslednja določila:
kakovost uporabljenih snovi mora ustrezati monografijam evropske farmakopeje. Če evropska farmakopeja ne vsebuje monografij za določene snovi, se uporabljajo monografije iz nacionalnega dodatka. Če tudi nacionalni dodatek teh monografij ne vsebuje, se uporabijo monografije iz farmakopej držav članic EU. V tem primeru je treba predložiti monografijo, ki jo po potrebi spremlja prevod, za katerega je odgovoren predlagatelj;
za snovi, ki so opisane v evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ter v farmakopejah držav članic EU, je mogoče opis analiznih postopkov nadomestiti s podrobnim napotilom k zadevni farmakopeji.
18. člen
V primeru vhodne snovi, katere monografija je vključena v evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopeji države članice EU, vendar se pripravlja s postopkom, ki po vsej verjetnosti pušča nečistote, ki niso nadzorovane s farmakopejsko monografijo, je potrebno navesti nečistote, njihove največje dopustne meje vsebnosti in opisati ustrezen postopek preskušanja.
19. člen
Barvila morajo izpolnjevati zahteve iz ustreznih predpisov.
20. člen
Redni preskusi, opravljeni v vsaki seriji vhodnih snovi, morajo biti takšni, kot je navedeno v dokumentaciji za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom. Če se ne uporabljajo preskusi, ki so navedeni v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v drugih farmakopejah, je treba dokazati, da vhodne snovi ustrezajo zahtevam glede kakovosti, ki so v teh publikacijah predpisane.
Če je specifikacija, ki jo vsebuje monografija evropske farmakopeje, nacionalnega dodatka ali druge farmakopeje, nezadostna za zagotavljanje kakovosti snovi, lahko urad zahteva ustreznejše specifikacije od oseb, odgovornih za dajanje zdravila v promet.
Urad o tem obvesti organe, pristojne za zadevno farmakopejo. Odgovorna oseba za dajanje zdravila v promet, predloži podrobne podatke o navedenih pomanjkljivostih in o dodatnih specifikacijah organu, pristojnemu za zadevno farmakopejo.
Če vhodne snovi niso opisane v evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je dovoljeno navajanje farmakopej tretjih držav. V tem primeru mora predlagatelj predložiti kopijo monografije, ki jo po potrebi spremljajo validacije postopkov preskušanja, opisanih v tej monografiji ter prevod monografije.
21. člen
2.Nefarmakopejske vhodne snovi
Za vhodne snovi, katerih monografije niso vsebovane v farmakopejah, veljajo naslednja določila:
Opis teh snovi je treba podati v obliki monografije z naslednjimi odstavki:
1. ime snovi, ki izpolnjuje zahteve 8. člena tega pravilnika. Ime je potrebno dopolniti s sinonimi blagovne znamke ali sinonimi znanstvenega imena;
2. definicija snovi mora biti podana v podobni obliki kot je tista, ki se uporablja v monografijah evropske farmakopeje. Če je potrebno, mora biti podana pojasnitev molekulske strukture. Naveden mora biti opis sinteznih postopkov. Če je snovi mogoče opisati le z načinom priprave, mora biti opis dovolj podroben, da je razvidna stalna sestava in učinkovitost snovi;
3. preskusi istovetnosti, kjer je potrebno opisati vse postopke, ki se izvajajo v procesu izdelave snovi, ter vse preskuse, ki jih je treba opravljati rutinsko;
4. preskusi čistote, ki jih je treba opisati glede na celotno količino predvidenih nečistot. Preskusi čistote morajo zajemati predvsem vrednotenje potencialno škodljivih nečistot. Po potrebi morajo biti vključeni preskusi tistih nečistot, ki bi v kombinaciji z ostalimi sestavinami zdravila lahko negativno vplivale na stabilnost zdravila ali izkrivile analizne rezultate;
5. shranjevanje in označevanje, kjer je potrebno navesti vse posebne previdnostne ukrepe za shranjevanje in po potrebi najdaljši dovoljeni čas shranjevanja do ponovnega testiranja.
Pri kompleksnejših snoveh rastlinskega ali živalskega/človeškega izvora, je treba razlikovati med primeri:
a) kjer je zaradi raznovrstnih in številnih farmakoloških učinkov potrebno kemijsko, fizikalno ali biološko vrednotenje glavnih sestavin;
b) kjer snovi vsebujejo eno ali več skupin zdravilnih učinkovin s podobnim delovanjem, ki jih je mogoče skupno ovrednotiti.
Pri uporabi snovi živalskega/humanega izvora, je potrebno opisati ukrepe za zagotavljanje odsotnosti potencialno patogenih snovi.
Pri radioizotopih je treba opisati naravo radioaktivnega izotopa, istovetnost izotopa, možne nečistote, nosilec in specifično aktivnost.
22. člen
Ne glede na to ali so učinkovine opisane v farmakopejah ali ne, je treba kot splošni opis učinkovin navesti naslednje podatke o fizikalno-kemičnih lastnostih učinkovin, ki lahko vplivajo na biološko uporabnost:
– kristalinično obliko in koeficiente raztapljanja;
– velikost delcev po upraševanju (kjer je primerno);
– stopnja solvatacije;
– porazdelitveni koeficient olje/voda.
Podatki, navedeni v prvih treh alineah prejšnjega odstavka, se ne nanašajo na snovi, ki se uporabljajo samo v raztopinah.
23. člen
Za vse snovi živalskega izvora je potrebno predložiti dokazila, da so izdelane v skladu z določili evropske farmakopeje glede zmanjševanja prenosa TSE na najmanjšo možno mero.
24. člen
Za biološka zdravila, kot so imunološka zdravila in izdelki, pridobljeni iz človeške krvi ali plazme, veljajo naslednja določila:
Za vhodne snovi se v tem členu štejejo katerekoli snovi, ki se uporabljajo za izdelavo zdravila, upoštevajoč vse snovi, iz katerih je zdravilo sestavljeno, in če je potrebno tudi snovi stične ovojnine, kakor tudi mikroorganizme, tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine (vključno s krvjo) človeškega ali živalskega izvora, in biotehnološko spremenjene celice. Treba je navesti in dokumentirati izvor in podatke o razvoju vhodnih snovi.
Opis vhodne snovi mora zajemati strategijo izdelave, postopke prečiščevanja/inaktivacije, ki morajo biti validirani, ter vse postopke medfazne kontrole, namenjene za zagotavljanje kakovosti, varnosti ter konsistentnosti posameznih serij končnega izdelka.
Pri uporabi bank celic je treba pokazati, da so lastnosti celic ostale nespremenjene v času prenosa (pasaže), med proizvodnjo in shranjevanjem.
Matične materiale, banke celic, zbire seruma ali plazme in druge materiale biološkega izvora in, kadarkoli je to možno, izvorne materiale, iz katerih se pridobivajo, je treba preskusiti na prisotnost tujih snovi.
Če je prisotnost potencialno patogenih tujih snovi neizogibna, se sme material uporabiti le tedaj, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja njihovo izločitev in/ali inaktivacijo, kar mora biti validirano.
Izdelava cepiva mora temeljiti na sistemu matične serije ter na vzpostavljenih bankah celic, če je mogoče; za serume je treba uporabiti definirane zbire vhodnih snovi.
Pri bakterijskih in virusnih cepivih je treba na matičnem materialu prikazati lastnosti patogenih mikrobov. Poleg tega je treba na matičnem materialu živih cepiv prikazati stabilnost oslabljenosti oziroma oslabitvenih lastnosti patogenih mikrobov; če ta dokaz ne zadošča, je treba to oslabljenost oziroma oslabitvene lastnosti prikazati tudi v fazi izdelave.
Pri alergenih je potrebno čimpodrobneje opisati specifikacije in kontrolne postopke za izvorne materiale. Opis mora vključevati podatke glede zbiranja, predhodne obdelave in shranjevanja.
Pri izdelkih, pridobljenih iz človeške krvi ali plazme, je treba opisati in dokumentirati izvor ter merila in postopke za zbiranje, prevoz in shranjevanje izvornega materiala.
Uporabiti se sme samo opisane in definirane zbire izvornega materiala.
25. člen
Pri radiofarmacevtskih izdelkih zajemajo vhodne snovi obsevalne tarče.
26. člen
Ustrezno je treba opisati tudi stično in zunanjo ovojnino. Pri stični ovojnini je treba predložiti podatke o vrsti materiala in njegovi sestavi, specifikacijah in rutinskih testih in analizne certifikate posameznih serij.
IID: KONTROLNI PRESKUSI, KI SE IZVAJAJO V VMESNIH FAZAH IZDELAVE
27. člen
Dokumentacija mora vključevati podatke v zvezi s kontrolnimi preskusi izdelka, ki jih je mogoče izvršiti v vmesni fazi postopka izdelave, z namenom zagotoviti skladnost tehničnih značilnosti s postopkom izdelave.
Kadar pri preskušanju končnega izdelka ni vključeno vrednotenje vsebnosti vseh učinkovin (ali vseh pomožnih snovi, za katere veljajo enake zahteve kot za učinkovine), se lahko za preverjanje skladnosti s specifikacijskimi zahtevami izjemoma navedejo vsi potrebni preskusi v vmesnih fazah postopka izdelave, če ti preskusi dajejo vpogled v kakovost končnega izdelka.
Enako velja za primere, kadar je kontrola kakovosti končnega izdelka odvisna od preskusov medfazne kontrole, predvsem tedaj, kadar je zdravilo v bistvu opredeljeno s postopkom ali pripravo.
Pri bioloških zdravilih, kot so imunološka zdravila in izdelki, pridobljeni iz človeške krvi ali plazme, se kot smernice za vse kontrole posameznih faz izdelave, ki niso navedene v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic EU, uporabljajo postopki in merila sprejemljivosti, objavljeni kot priporočila Svetovne zdravstvene organizacije (zahteve za biološke snovi).
Pri inaktiviranih ali detoksificiranih cepivih mora biti učinkovitost inaktivacije ali detoksifikacije preverjena med izdelavo vsake serije, razen če ta kontrola ni odvisna od testa, za katerega je razpoložljivost dovzetnih živali omejena. V tem primeru se mora test na živalih izvajati toliko časa, dokler ni zagotovljena konsistenca izdelave in korelacija z ustreznimi medfaznimi kontrolami, ki lahko nato nadomestijo teste na živalih.
Pri spremenjenih ali absorbiranih imunoloških zdravilih je izdelke potrebno kakovostno in količinsko označiti v vmesni fazi, čim pozneje v postopku izdelave.
IIE: KONTROLA KAKOVOSTI KONČNEGA IZDELKA
28. člen
Serija končnega izdelka obsega vse enote farmacevtske oblike, ki so narejene iz iste začetne količine snovi in so podvržene istim vrstam postopkov izdelave in/ali postopkov sterilizacije. V primeru neprekinjenega postopka izdelave je serija definirana z določenim časovnim obdobjem.
V dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom je treba navesti vse preskuse, ki se izvajajo na vsaki seriji končnega izdelka. Pri testih, ki se ne izvajajo rutinsko, je potrebno navesti pogostost testiranja. Navedene morajo biti specifikacije končnega izdelka za sproščanje serij.
Kontrolo kakovosti končnega izdelka je treba izvajati v skladu z naslednjimi zahtevami:
Pri kontroli končnega izdelka morajo biti upoštevane zahteve monografij evropske farmakopeje za farmacevtske oblike, serume, cepiva in radiofarmacevtske izdelke. Če teh zahtev v evropski farmakopeji ni, se upošteva nacionalni dodatek ali farmakopeje držav članic EU.
Pri bioloških zdravilih, kot so imunološka zdravila in izdelki, pridobljeni iz človeške krvi ali plazme, se v primeru, če niso navedeni v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic EU, kot smernice za kontrolo kakovosti končnega izdelka uporabljajo postopki in merila sprejemljivosti, objavljeni kot priporočila Svetovne zdravstvene organizacije (zahteve za biološke snovi).
Tudi če se uporabljajo analizni postopki in specifikacije, ki niso predpisani v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je treba dokazati, da končni izdelek ustreza farmakopejskim zahtevam za zadevno farmacevtsko obliko.
29. člen
1. Splošne lastnosti končnega izdelka
Med preskuse končnega izdelka je treba vedno vključiti preskuse splošnih lastnosti izdelka v skladu z zahtevami evropske farmakopeje za farmacevtske oblike. Ti preskusi morajo zajemati, kjer je to primerno, preskus enakomernosti mase, mehanske, fizikalne ali mikrobiološke preskuse, preskuse organoleptičnih lastnosti, kot so bistrost, barva, okus, ter preskuse fizikalnih lastnosti, kot so gostota, pH, lomni količnik itd. Za vsako od teh lastnosti mora predlagatelj v vsakem posameznem primeru navesti standarde in dopustne meje odstopanja.
Če pogoji preskusov, uporabljena oprema in standardi niso navedeni v evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic EU, jih je potrebno podrobno in natančno opisati. Enako velja tudi za primere, pri katerih se ne uporabljajo analizne metode, opisane v teh farmakopejah.
Poleg tega je za trdne farmacevtske oblike za peroralno uporabo treba izvesti in vitro študije o sproščanju in testu hitrosti raztapljanja učinkovin(e). Te študije je potrebno opraviti tudi v primerih, ko gre za drugačne načine uporabe/aplikacije, če urad ugotovi, da je to potrebno.
30. člen
2. Istovetnost in vsebnost zdravilne učinkovine
Preskusi istovetenja in določanje vsebnosti učinkovin(e) se izvajajo na reprezentativnih vzorcih proizvodne serije ali med naključno izbranimi enotami serije. Biti morajo dovolj podrobno in natančno opisani, tako da jih je mogoče zlahka ponoviti.
V času izdelave je najvišja dopustna meja odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku + / - 5%, razen če ni drugače ustrezno utemeljeno.
Glede na teste stabilnosti mora predlagatelj predlagati in utemeljiti največje dopustne meje odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku do konca predlaganega roka uporabe.
V določenih izjemnih primerih, ko gre za posebno zapleteno zmes z velikim številom ali nizko vsebnostjo učinkovin, kar bi zahtevalo zapleteno raziskavo in bi jo bilo težko izvesti v vsaki proizvodni seriji, se lahko izpusti preskus ene ali več učinkovin v končnem izdelku, pod izrecnim pogojem, da se takšni preskusi opravljajo v vmesnih fazah postopka izdelave. Tak poenostavljen postopek se ne sme razširiti na vse vsebovane učinkovine. Treba ga je dopolniti z metodo količinskega vrednotenja, ki omogoča pristojnemu organu preverjanje kakovosti zdravila v prometu.
In vivo ali in vitro biološki preskus je obvezen tedaj, kadar fizikalno-kemične metode ne morejo dati ustreznih podatkov o kakovosti zdravila. Takšen preskus mora, kadar je to možno, vključevati referenčne materiale ter statistično analizo, ki omogoča izračun mej zaupanja. Kadar tovrstnih preskusov ni mogoče izvesti na končnem izdelku, jih je treba, če je le mogoče, opraviti v vmesni, čim kasnejši fazi postopka izdelave.
Kjer podatki, navedeni v delu IIB, kažejo, da se pri izdelovanju zdravila uporablja precejšen presežek učinkovine, mora opis kontrolnih preskusov končnega izdelka vključevati kemično, če je to primerno, in toksikološko-farmakološko raziskavo sprememb snovi, če je potrebno, ter po možnosti opis lastnosti in/ali vsebnost razpadnih produktov.
31. člen
3. Istovetnost in vsebnost pomožnih snovi
Pri pomožnih snoveh je treba opraviti vsaj preskuse za ugotavljanje istovetnosti, kolikor je potrebno.
Predlagani preskusni postopek za ugotavljanje istovetnosti barvil mora omogočiti preverjanje, če se tovrstne snovi nahajajo v predpisu o dovoljeni uporabi barvil v zdravilih.
Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vsebnosti konzervansov, ter preskus zgornje dovoljene meje vsebnosti vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko imele negativen fiziološki vpliv. Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko vplivale na biološko uporabnost učinkovin, razen če je biološka uporabnost preverjena z drugimi ustreznimi preskusi.
32. člen
4. Preskusi varnosti
Poleg toksikološko-farmakoloških preskusov v III.delu dokumentacije je treba med analizne podatke v II.delu vključiti tudi podatke o preskusih za ugotavljanje varnosti. To so preskusi sterilnosti, preskusi odsotnosti bakterijskega endotoksina (BET) in ostalih pirogenov ter preskus lokalnega prenašanja zdravila pri živalih. Vključiti jih je treba povsod tam, kjer so potrebni za rutinsko preverjanje kakovosti izdelka.
V vseh kontrolnih preskusih bioloških zdravil, kot so imunološka zdravila in izdelki, pridobljeni iz človeške krvi ali plazme, ki niso navedeni v evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku oziroma v nacionalni farmakopeji države članice EU, se kot smernice uporabljajo postopki in merila sprejemljivosti, objavljeni kot priporočila Svetovne zdravstvene organizacije (zahteve za biološke snovi).
Pri radiofarmacevtskih izdelkih je treba opisati radionuklidno čistoto, radiokemično čistoto in specifično aktivnost. Pri radioaktivnosti ne sme odstopanje od deklarirane količine presegati + / - 10%.
Pri generatorjih se zahtevajo podatki o preskušanju starševskega in hčerinskega radioaktivnega izotopa. Pri eluatih generatorjev je treba preskusiti starševske izotope in druge sestavine generatorskega sistema.
Pri kompletih morajo opisi končnega izdelka vključevati preskuse kakovosti izdelkov po označitvi z radioaktivnim izotopom. Navesti je treba tudi ustrezne kontrolne preskuse radiokemične čistote in radionuklidne čistote snovi, označene z radioaktivnim izotopom. Opredeliti je treba vsako snov, ki je pomembna za označevanje z radioizotopom, in jo preskusiti.
33. člen
Postopki preskušanja končnega izdelka morajo biti validirani. Navedeni morajo biti potek in rezultati validacije.
IIF: STABILNOST
34. člen
Opisati je treba preskuse, s katerimi je bil določen rok uporabe zdravila, priporočeni pogoji shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati ob koncu roka uporabe.
Predloženi morajo biti rezultati analiz, ki potrjujejo predlagani rok uporabe v priporočenih pogojih shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati ob koncu roka uporabe v priporočenih pogojih shranjevanja.
V primeru, da so sestavine končnega izdelka podvržene razpadu, je treba na to opozoriti in opisati metode za kakovostno in količinsko spremljanje razpadnih produktov, pri čemer mora biti določena največja dopustna meja vsebnosti razpadnih produktov ob koncu roka uporabe.
Kjer obstaja nevarnost medsebojnega učinkovanja zdravila in stične ovojnine, je treba o tem medsebojnem učinkovanju predložiti raziskave, zlasti pri farmacevtskih oblikah za injiciranje ali aerosolih za notranjo uporabo.
Kadar testi stabilnosti pri bioloških zdravilih, kot so imunološka zdravila in izdelki iz človeške krvi in plazme, ne morejo biti izvedeni na končnem izdelku, je sprejemljivo, da so testi, s katerimi se določa stabilnost, izvedeni v vmesni, čim kasnejši fazi postopka izdelave. Poleg tega je za oceno stabilnosti končnega izdelka potrebno uporabiti druge sekundarne teste.
Pri radiofarmacevtskih izdelkih je podatke o stabilnosti potrebno navesti za generatorje, komplete in izdelke označene z radioaktivnim izotopom. Dokumentirana mora biti stabilnost med uporabo radiofarmacevtskih izdelkov v večodmernih vialah.
IIG: BIOLOŠKA UPORABNOST/BIOEKVIVALENCA
35. člen
Če je potrebno, morajo biti predloženi tudi podatki o biološki uporabnosti/bioekvivalenci, ki zadevajo ustrezne dele IV dela dokumentacije.
IIH: OCENA OGROŽENOSTI OKOLJA PRI ZDRAVILIH, KI VSEBUJEJO ALI SO SESTAVLJENA IZ GENETSKO SPREMENJENIH ORGANIZMOV – GMO
36. člen
Pri zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljena iz genetsko spremenjenih organizmov – GMO, je potrebno predložiti:
– tehnične podatke;
– podatke o vseh dovoljenjih pristojnih oblasti o uporabi genetsko spremenjenih organizmov za raziskave in razvoj;
– rezultate vseh preiskav izvedenih za raziskave in razvoj;
– oceno ogroženosti okolja, ki temelji na podatkih iz prejšnjih treh alinei.
IIQ: OSTALE INFORMACIJE
37. člen
V tem poglavju se predložijo vse ostale potrebne informacije, ki ne spadajo v prejšnja poglavja in se nanašajo na farmacevtsko-kemični, biološki in mikrobiološki del dokumentacije o zdravilu.
38. člen
Ta pravilnik začne veljati osmi dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.
Št. 512/210/00
Ljubljana, dne 21. julija 2000.
spec. akad. st. Andrej Bručan, dr.med. l. r.
Minister
za zdravstvo
Splošno navodilo o farmacevtsko-kemičnem, biološkem
in mikrobiološkem delu dokumentacije
Navodilo vsebuje podrobnejšo vsebino in strukturo II dela
dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.
Če predlagatelj ne upošteva navodil, mora predložiti strokovno
utemeljitev razlogov neupoštevanja.
II. DEL: KEMIJSKI, FARMACEVTSKI IN BIOLOŠKI DEL DOKUMENTACIJE
Vsi analizni postopki opisani v kateremkoli delu II. dela
dokumentacije, morajo biti opisani dovolj podrobno, da jih je
mogoče ponoviti (npr. v uradnih kontrolnih laboratorijih). Vsi
postopki morajo biti validirani. Rezultati validacij pa morajo
biti na voljo.
II A Sestava zdravila
1. Kakovostna in količinska sestava (tabelarična oblika)
--------------------------------------------------------------
Ime sestavine Količinska sestava Funkcija Referenčni
standardi
(npr. Ph.Eur.)
--------------------------------------------------------------
učinkovine
--------------------------------------------------------------
pomožne snovi
--------------------------------------------------------------
Navedene morajo biti vse učinkovine, vse pomožne snovi, ne glede
na njihov namen in količino (barvila, konzervansi,
stabilizatorji, arome itd.) in vse druge sestavine, ki bodo
prišle z aplikacijo v organizem bolnika (npr. kapsule).
Količinska sestava se navaja v odvisnosti od farmacevtske oblike
kot masa ali število enot biološke aktivnosti, bodisi na odmerno
enoto (npr. na eno tableto), bodisi na enoto mase ali
prostorninsko enoto (npr.na gram mazila ali na ml raztopine).
2. Stična ovojnina
Kratek opis (lastnosti, kakovostna sestava, način zapiranja,
način odpiranja) in navedba vseh pripomočkov, ki so potrebni za
aplikacijo zdravila in so zdravilu priloženi.
3. Sestava uporabljena v kliničnem preskušanju
V primeru, da je sestava zdravila v kliničnem preskušanju
drugačna kot sestava zdravila na trgu, mora biti to ustrezno
utemeljeno.
4. Farmacevtski razvoj
Razlaga izbire farmacevtske oblike, sestave, sestavin in stične
ovojnine, ki je podprta s podatki o razvoju zdravila, če je to
potrebno. Navedeni in utemeljeni morajo biti vsi presežki.
Podrobno je potrebno opisati vsa preskušanja, narejena v času
razvoja, npr. preskus raztapljanja za trdne farmacevtske oblike.
II B Postopek izdelave
Ustrezen povzetek vseh faz izdelave, vključno z velikostjo serij.
1. Proizvodna sestavnica (receptura)
Navedene morajo biti količine vseh uporabljenih učinkovin in
pomožnih snovi (tudi v primeru približnega dodatka, kolikor je to
za izdelek neizogibno, npr. pri uravnavanju pH). Navedene morajo
biti tudi vse snovi, ki se med tehnološkim postopkom odstranijo
in v končnem izdelku niso več prisotne. Navedeni in utemeljeni
morajo biti vsi presežki.
2. Postopek izdelave
Predložen mora biti diagram poteka postopka izdelave.
Medfazna kontrola; kadar je kontrola kakovosti končnega izdelka
odvisna od preskusa medfazne kontrole, je potrebno navesti vse
proizvodne faze, pri katerih poteka preskušanje.
V primeru sterilnih zdravil mora biti naveden podroben opis
sterilizacijskih postopkov in/ali aseptičnih postopkov.
3. Validacije postopkov, če se uporabljajo nestandardni postopki
izdelave ali če so postopki ključnega pomena za zdravilo in so
opisani v specifikaciji končnega izdelka.
II C Kontrola kakovosti vhodnih snovi
1. Učinkovine
1. 1. Specifikacije in rutinski testi
1.1.1. Učinkovine, navedene v evropski farmakopeji, nacionalnem
dodatku - Formularium Slovenicum (v nadaljnjem besedilu:
FS) ali v farmakopeji države članice EU
1.1.2. Učinkovine, ki niso navedene v evropski farmakopeji, FS
ali v farmakopeji države članice EU
Lastnosti
Identifikacija
Preskusi čistote (vključno s dovoljenimi mejami za
posamezne znane, identificirane nečistote, posamezne
znane, neidentificirane nečistote, posamezne neznane
nečistote in celokupne nečistote)
fizikalni
kemični
biološko/imunološki
možnost kontaminacije z mikroorganizmi, produkti
mikroorganizmov ipd.
drugi testi
1.2. Strokovni podatki
1.2.1. Nomenklatura
Mednarodno nelastniško ime (INN ime)
Kemijsko ime
Druga imena (racionalno kemično ime)
Laboratorijska koda
1.2.2. Opis
Fizikalna oblika
Strukturna formula ( vključno s podatki o konformaciji za
makromolekule)
Molekulska formula
Relativna molekulska masa
Kiralnost
1.2.3. Izdelava
Ime(na)in naslov(i) izdelovalca(ev)
Sintezna pot ali pot pridobivanja (vključno z diagramom
poteka postopka)
Opis postopka (vključno z medfaznimi kontrolami)
Katalizatorji (vključno s topili, reagenti in pomožnimi
materiali)
Stopnje čiščenja (vključno s kriteriji za ponovitev
stopnje čiščenja, če se to uporablja)
1.2.4. Kontrola kakovosti med izdelavo
Vhodne snovi
Kontrolni testi intermediatov
1.2.5. Razvoj kemično definiranih snovi
Dokazi kemične strukture (sintezna pot, ključni
intermediati, elementarna analiza, masni spekter, NMR,
IR, UV idr.)
Potencialna izomerija
Fizikalno-kemične lastnosti (topnost, fizikalne
lastnosti, polimorfizem, pKa in pH vrednosti, druge
lastnosti)
Popolna označitev primarnega referenčnega materiala
Validacija analiznih postopkov in komentarji o izbiri
rutinskih testov in standardov
1.2.6. Nečistote
Potencialne nečistote, ki izvirajo iz sintezne poti
Potencialne nečistote, ki nastajajo med proizvodnjo in
čiščenjem (razpadni produkti)
Analizni postopki in meje detekcije
1.2.7. Analizni certifikati (treh do petih serij, če je mogoče)
Analizirane serije (datum proizvodnje, mesto proizvodnje,
velikost serije, uporaba serij-vključno s serijami za
predklinična in klinična testiranja)
Rezultati
Referenčni material uporabljen pri preskušanju posameznih
serij primarni in drugi
2. Pomožne snovi
2.1. Specifikacije in rutinski testi
2.1.1. Snovi, navedene v evropski farmakopeji, FS ali
farmakopeji države članice EU
2.1.2. Snovi, ki niso navedene v evropski farmakopeji, FS ali
farmakopeji države članice EU
Lastnosti
Identifikacija
Preskusi čistote (vključno z dovoljenimi mejami za
posamezne znane, identificirane nečistote; posamezne
znane, neidentificirane nečistote; posamezne neznane
nečistote in celokupne nečistote)
- fizikalni
- kemični
- biološki/imunološki
- možnost kontaminacije z mikroorganizmi, produkti
mikroorganizmov ipd.
Drugi testi
Vsebnost in/ali druga ovrednotenja
2.2. Strokovni podatki
npr. o pomožnih snoveh, ki so prvič uporabljene pri
izdelavi zdravil
3. Stična ovojnina
3.1. Specifikacije in rutinski testi
Vrsta materiala
Konstrukcija
Kvalitativne specifikacije (rutinski testi) in postopki
preskušanja
3.2. Strokovni podatki
Razvojne študije stične ovojnine
Analizni certifikati posameznih serij
II D Kontrolni preskusi, ki se izvajajo v vmesnih fazah izdelave
Potrebno je razlikovati med medfazno kontrolo in
kontrolnimi testi intermediatov.
Medfazna kontrola je običajno opisana v delu IIB,
kontrolni testi intermediatov pa v delu IID.
II E Kontrola kakovosti končnega izdelka
1. Specifikacije in rutinski testi
1.1. Specifikacije končnega izdelka in preskusi za sproščanje
serij (splošne lastnosti izdelka, specifični standardi)
1.2. Preskusne metode
1.2.1. Identifikacija in vsebnost učinkovin/e morajo biti
opisani dovolj podrobno. Dovolj podrobno morajo biti
opisani tudi preskusi, ki so v skladu z zahtevami
evropske farmakopeje za posamezne farmacevtske oblike:
Identifikacija
Določanje vsebnosti učinkovin/e
Preskusi čistote
Farmacevtsko-tehnološka preskušanja (npr. razpadnost)
1.2.2. Identifikacija in določanje pomožnih snovi
Identifikacija dovoljenih barvil
Določanje vsebnosti konzervansov z dovoljenimi mejami
vsebnosti.
2. Strokovni podatki
2.1. Validacija posameznih analiznih postopkov in komentarji k
izbiri posameznih rutinskih testov in standardov
2.2. Analizni certifikati najmanj treh, če je mogoče petih
zaporednih serij
Analizirane serije (datum proizvodnje, mesto
proizvodnje, velikost serije in namen serije-)
Rezultati
Referenčni material, uporabljen pri preskušanju serij,
primarni in drugi
Za vsa preskušanja, ki se ne izvajajo rutinsko na vsaki seriji,
je potrebno navesti frekvenco izvajanja preskušanj glede na
število proizvedenih serij.
II F Stabilnost
1. Stabilnostni testi učinkovin
Analizirane serije
Metodologija testiranj
Testi pospešenega staranja
Staranje pri normalnih pogojih
Analizni postopki
Določanje vsebnosti
Določanje vsebnosti razpadnih produktov
Validacije vseh postopkov vključno z mejami detekcije
Rezultati testov
Zaključki
2. Stabilnostni testi končnega izdelka
Specifikacije, ki jim mora končni izdelek ustrezati do
izteka roka uporabe v priporočenih pogojih shranjevanja
Testirane serije in pakiranja
Metodologija testiranj
Staranje pri normalnih pogojih
Druga testiranja (testi pospešenega staranja,
ekstrapolacija)
Preskušani parametri
Fizikalni parametri
Mikrobiološke lastnosti
Kemijske lastnosti
Kromatografske lastnosti
Lastnosti ovojnine (interakcije stične ovojnine in
zapirala z izdelkom)
Ocena preskušanj
Opis analiznih postopkov
Validacije analiznih postopkov
Rezultati testov
Zaključki
Rok uporabe, pogoji shranjevanja
Rok uporabe po rekonstituciji ali po prvem odprtju
Tekoče stabilnostne študije
II G Biorazpoložljivost/bioekvivalenca
Podane morajo biti reference k ustreznim delom v IV delu
dokumentacije.
II H Podatki, ki se nanašajo na oceno ogroženosti okolja za
izdelke, ki vsebujejo ali so sestavljeni iz genetsko spremenjenih
organizmov (GMO)
1. Uvod
2. Kopija vseh dovoljenj pristojnih oblasti o uporabi genetsko
spremenjenih organizmov za raziskave in razvoj, v skladu s
predpisi
3. Celoten tehnični dosje z informacijami, ki se zahtevajo v
predpisih, vključno z rezultati vseh preiskav izvedenih za
raziskave in razvoj
4. Ocena ogroženosti okolja na osnovi informacij podanih v
zgornjih točkah
5. Zaključek
II Q Ostale informacije
V tem poglavju se predložijo vse ostale potrebne informacije, ki
ne spadajo v prejšnja poglavja.
