Na podlagi drugega odstavka 47. člena, četrtega odstavka 48. člena in 49. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99 in 70/00) izdaja minister za zdravstvo

Pravilnik določa natančnejše pogoje, ki jih morajo izpolnjevati pravne ali fizične osebe za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil, postopek ugotavljanja, pogoje, načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravila, postopek ocenjevanja pogojev glede izvajanja dobre proizvodne prakse, ter postopek izdajanja ali odvzema dovoljenja za izdelavo zdravil.

Poleg izrazov, ki so opredeljeni v 4. členu zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99 in 70/00; v nadaljnjem besedilu: zakon) in v veljavni dobri proizvodni praksi, se v tem pravilniku uporabljajo še naslednji izrazi:
1. izdelovanje pomeni vse delovne procese zdravila od prejema surovin, predelave, oblikovanja do pakiranja,
2. navzkrižna kontaminacija pomeni onesnaževanje vhodne surovine ali izdelka z drugimi snovmi ali izdelki,
3. odgovorna oseba je oseba, ki je odgovorna za nadzor priprave, proizvodnje, izdelave in hrambe zdravil, ter oseba, ki je odgovorna za sproščenje posamezne serije zdravil v promet,
4. izdelovalec zdravila je vsak imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil,
5. proizvodnja pomeni vse delovne procese od nabave surovin in izdelkov, izdelave, kontrole kakovosti, odobritve, skladiščenja ali distribuiranje zdravil. Obsega tudi vse ustrezne kontrole,
6. pakiranje pomeni vsa dela, ki vključujejo polnjenje in označevanje polizdelka na poti do končnega izdelka. Sterilnega polnjenja praviloma ne štejemo za del pakiranja; polizdelek se v sterilni proizvodnji nahaja v stični ovojnini, torej ni končno pakiran,
7. validacija je postopek dokazovanja, ki v skladu z načeli dobre proizvodne prakse preverja katerikoli postopek, proces, opremo, snov, dejavnost in sistem, ali dejansko vodi do pričakovanih rezultatov,
8. verifikacija izdelovalcev je preverjanje skladnosti z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse, ki jo opravijo strokovnjaki s področja farmacije – inšpektorji dobre proizvodne prakse.

Zdravila lahko izdelujejo le imetniki dovoljenja za izdelavo zdravil, ki ga izda Urad RS za zdravila (v nadaljnjem besedilu: urad).
Dovoljenje iz prejšnjega odstavka je potrebno tako za celotno kot za delno proizvodnjo, za različne postopke delitve zdravila v manjše enote, za pakiranje in označevanje ter opremljanje zdravil.

Pravne ali fizične osebe morajo za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil izpolnjevati pogoje, navedene v 48. členu zakona. Pravne ali fizične osebe, ki izdelujejo posebne skupine zdravil (na primer zdravila rastlinskega izvora...), ki se izdajajo v lekarnah in specializiranih prodajalnah, imajo lahko zaposleno namesto odgovornih oseb iz 2. in 3. točke 48. člena zakona odgovorno osebo, ki ima univerzitetno izobrazbo farmacevtske smeri ter opravljen strokovni izpit.

Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil mora:
– imeti nenehno na voljo odgovorno osebo, ki izpolnjuje določila zakona tako glede proizvodnje kot glede kontrole kakovosti zdravil;
– razpolagati z zdravili, za katere je bilo izdano dovoljenje za izdelavo in za promet ali ukrepati v skladu s 26. členom zakona;
– predhodno obvestiti urad o vseh spremembah, ki zadevajo podatke predložene v skladu z določili tega pravilnika;
– obvestiti urad o vsaki zamenjavi odgovornih oseb;
– omogočiti inšpektorju dobre proizvodne prakse izvajanje nadzora vseh področij, ki so navedena v 16. členu tega pravilnika;
– omogočiti odgovorni osebi iz prejšnjega člena, da opravlja svoje delo in ji dati na voljo vsa potrebna sredstva;
– ravnati v skladu z načeli in smernicami veljavne dobre proizvodne prakse za zdravila;
– zagotoviti, da je vsaka serija zdravila izdelana in preverjena v skladu s predpisi;
– vzpostaviti dokumentiran sistem, ki omogoča takojšen umik zdravila iz prometa, če to zadeva varovanje javnega zdravja.

Proizvajalec/izdelovalec zdravila mora zagotoviti, da se vsi proizvodni postopki, za katere velja dovoljenje za izdelavo zdravila, izvajajo skladno s predloženimi podatki, ki so navedeni v vlogi iz 9. člena tega pravilnika.

Proizvajalec/izdelovalec mora redno spremljati znanstveno-tehnični razvoj in posodabljati tehnološke in kontrolne postopke izdelave zdravil. Vse spremembe tehnoloških in kontrolnih postopkov, ki zahtevajo spremembo dokumentacije, ki je potrebna za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, mora predložiti uradu.

Postopek ugotavljanja pogojev, ki jih morajo izpolnjevati izdelovalci zdravil, da bi pridobili dovoljenje za izdelavo, vodi urad.
Postopek ugotavljanja pogojev se začne, ko predlagatelj vloži popolno vlogo pri uradu.

Vloga za izdajo dovoljenja za izdelavo zdravil mora biti predložena v skladu z 49. členom zakona in mora vsebovati naslednje podatke:
– polno in skrajšano ime ter naslov predlagatelja;
– sklep o vpisu predlagatelja v sodni register;
– uporabno dovoljenje;
– navedbo farmacevtskih oblik, ki jih namerava izdelovati;
– navedbo proizvodnih enot;
– dokazila o zaposlitvi odgovornih oseb iz 4. člena tega pravilnika;
– dokazila o razpolaganju s proizvodnimi in kontrolnimi prostori, njihovi namembnosti in uporabi, opis prostorov ter skico tlorisa v merilu, ki mora biti navedeno;
– dokazila o razpolaganju z opremo in navedbo namembnosti opreme;
– dokazila o pisnih pogodbah s pogodbenimi izvajalci;
– dokazila o plačilu stroškov postopka.
Urad sprejema le popolne vloge.
Vlogo za izdajo dovoljenja za izdelavo zdravil je treba vložiti v dveh izvodih.

Urad izda odločbo v roku 90 dni po prejemu popolne vloge.

Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil mora vsako spremembo, navedeno v kateremkoli podatku iz vloge, sporočiti uradu, ki izvede postopek v zvezi s spremembo v 30 dneh. Izjemoma iz utemeljenih razlogov, lahko čas podaljša na 90 dni.

Urad izda dovoljenje za izdelavo zdravil šele potem, ko je preveril točnost podatkov, navedenih v vlogi in na podlagi ocene o izpolnjevanju pogojev dobre proizvodne prakse.
Dovoljenje lahko urad izda tudi pogojno, odvisno od izvajanja nekaterih obveznosti, ki se naložijo bodisi ob izdajanju dovoljenja ali kasneje.

Urad lahko zahteva od predlagatelja dodatne informacije v zvezi s podatki, navedenimi v predlogu ali manjkajočimi podatki. V tem primeru se rok, ki je predpisan za izdajo dovoljenja, za čas pridobitve podatkov ne šteje.

Izpolnjevanje pogojev za izdelavo zdravil po predložitvi popolne vloge preveri komisija, ki jo imenuje urad. Vsaj eden od članov komisije mora biti pooblaščeni inšpektor dobre proizvodne prakse. O poteku ugotavljanja pogojev se vodi zapisnik, ki ga podpišejo člani komisije in predlagatelj.
Komisija na podlagi ugotovitev v petnajstih dneh od dneva pregleda poda mnenje, ki je sestavni del zapisnika.

Dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustrezno namenu uporabe, kot zahtevata dovoljenje za promet in specifikacija izdelka.
Veljavna dobra proizvodna praksa je dokument, ki se dopolnjuje na podlagi znanstveno tehničnega napredka.
Sklep o veljavnosti dobre proizvodne prakse izda minister za zdravstvo in ga objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.

Dobra proizvodna praksa obsega poglavja, ki se nanašajo na:
– vodenje kakovosti,
– osebje,
– prostore in opremo,
– dokumentacijo,
– proizvodnjo,
– kontrolo kakovosti,
– pogodbeno delo,
– reklamacije izdelkov,
– notranji nadzor.

Vodenje kakovosti
Proizvajalec/izdelovalec mora vzpostaviti učinkovit sistem zagotavljanja kakovosti, ki vključuje vodstveno in strokovno osebje.

Osebje
1. Proizvajalec/izdelovalec mora zagotoviti na vsaki proizvodni lokaciji zadostno število odgovornega in ustrezno usposobljenega osebja, za zagotavljanje kakovosti.
2. Dolžnosti vodstvenega in nadzornega osebja, vključno oseb odgovornih za izvajanje dobre proizvodne prakse, morajo biti opredeljene v opisih del in nalog. Razmerja med osebjem morajo biti opredeljena v organigramu. Organigrami in opisi del in nalog morajo biti sprejeti v skladu s proizvajalčevimi notranjimi postopki.
3. Osebje, navedeno v prejšnji točki, mora imeti dovolj pooblastil, da svoje odgovornosti lahko izvaja.
4. Proizvajalec/izdelovalec mora zagotavljati strokovnim osebam začetno in nadaljnje strokovno izpopolnjevanje, ki vključuje teoretično in praktično usposabljanje za zagotavljanje kakovosti in izvajanje določil dobre proizvodne prakse.
5. Proizvajalec/izdelovalec mora izdelati in izvajati programe, prilagojene dejavnostim, ki se izvajajo v proizvodnem procesu, in se nanašajo na zaščito zdravja, higieno in zaščitno obleko.

Prostori in oprema
1. Prostor in proizvodna oprema morajo biti locirani, načrtovani, zgrajeni, prilagojeni in vzdrževani tako, da ustrezajo proizvodnim postopkom.
2. Načrtovanje proizvodnega postopka mora zagotavljati najmanjšo možno mero tveganja napak, omogočati učinkovito čiščenje in vzdrževanje, ki bo preprečilo onesnaževanje, navzkrižno kontaminacijo in druge dejavnike, ki bi neugodno vplivali na kakovost zdravil.
3. Prostore in opremo, ki se uporablja za proizvodne postopke, ki so lahko kritični glede kakovosti zdravil, je potrebno ustrezno prilagoditi.

Dokumentacija
1. Proizvajalec/izdelovalec mora dokumentirati sistem s specifikacijami, proizvodnimi sestavnicami, navodili za izdelavo in pakiranje, postopki in poročili, ki zajemajo vse postopke proizvodnje. Dokumenti morajo biti nedvoumno napisani, brez napak in posodobljeni.
Na voljo morajo biti vnaprej določeni postopki za glavne proizvodne postopke in pogoje, skupaj s posebnimi dokumenti za proizvodnjo/izdelavo vsake serije.
Navedena dokumentacija mora omogočiti sledljivost poteka proizvodnje/izdelave vsake serije.
Dokumentacijo vsake serije izdelanega zdravila mora proizvajalec/izdelovalec shranjevati najmanj eno leto po izteku roka uporabe serij, na katere se nanaša. Končni izvid kakovosti zdravila pa mora hraniti najmanj 5 let.
2. V primeru, ko proizvajalec/izdelovalec uporablja elektronske, fotografske ali druge sisteme za obdelavo podatkov namesto pisnih dokumentov, mora validirati sisteme, s čimer dokaže, da bodo podatki ustrezno shranjeni med predvidenim obdobjem shranjevanja.
Podatki, shranjeni v navedenih sistemih, morajo biti pripravljeni v čitljivi obliki.
Elektronsko shranjeni podatki morajo biti zaščiteni pred izgubo ali poškodbo (npr. s podvajanjem ali podporo ali prenosom na drug sistem shranjevanja).

Proizvodnja
Različni proizvodni postopki se morajo izvajati po vnaprej določenih navodilih in postopkih ter v skladu z dobro proizvodno prakso.
Proizvajalec/izdelovalec mora zagotoviti ustrezna in zadostna sredstva za medprocesne kontrole.
Proizvajalec/izdelovalec mora izvajati ustrezne tehnične in organizacijske ukrepe, ki preprečujejo navzkrižno kontaminacijo, onesnaževanje in zamenjave.
Vsak nov postopek proizvodnje/izdelave ali pomembno spremembo proizvodnega procesa mora proizvajalec/izdelovalec validirati.
Kritične faze proizvodnega procesa se morajo redno ponovno validirati skladno z določili dobre proizvodne prakse.

Kontrola kakovosti
1. Proizvajalec/izdelovalec mora organizirati in vzdrževati oddelek za kontrolo kakovosti.
Oddelek za kontrolo kakovosti nadzira odgovorna oseba, ki je farmacevt, specialist iz preskušanja zdravil in ni odvisna od ostalih proizvodnih oddelkov.
2. Oddelek za kontrolo kakovosti mora imeti na voljo enega ali več laboratorijev za kontrolo kakovosti, ustrezne kadre in opremo, s katero izvaja kontrolo vhodnih materialov (vstopnih surovin, primarne ovojnine, sekundarne ovojnine...) materialov za pakiranje ter za preskušanje vmesnih in končnih izdelkov.
Za preskušanje, ki ga ne more opraviti proizvajalec/izdelovalec sam, lahko sklene pogodbo z zunanjim laboratorijem za kontrolo kakovosti.
3. Oddelek za kontrolo kakovosti mora pri končni kontroli izdelkov pred sproščanjem serij v promet, poleg rezultatov analiz upoštevati tudi bistvene informacije, kot so proizvodni pogoji, rezultati medprocesnih kontrol, pregled proizvodne dokumentacije in skladnost izdelkov s specifikacijami, vključno z zunanjo ovojnino.
4. Vzorce vsake serije končnih izdelkov mora shranjevati najmanj eno leto po izteku roka uporabe. Vsi navedeni vzorci morajo biti na voljo uradu. Za zdravila, ki se proizvajajo posamezno ali v majhnih količinah, ali če bi njihovo shranjevanje lahko povzročilo posebne težave, se lahko v dogovoru z uradom, določijo drugačni pogoji in shranjevanja.

Pogodbeno delo
1. Za vse proizvodne postopke ali postopke v zvezi z izdelavo, ki se izvajajo po pogodbi, podpišeta delodajalec in delojemalec pisno pogodbo.
2. Pogodba jasno določa odgovornosti obeh strank, zlasti upoštevanje dobre proizvodne prakse s strani delojemalca in način, kako odgovorna oseba za sproščanje vsake serije prevzame polno odgovornost.
3. Delojemalec ne sme odstopiti nobenega dela, ki mu je dodeljen s pogodbo, drugemu podpogodbeniku, brez pisnega privoljenja delodajalca.
4. Delojemalec mora upoštevati načela in smernice dobre proizvodne prakse in dovoliti vse inšpekcijske preglede, ki jih izvaja inšpektor dobre proizvodne prakse.

Reklamacije in odpoklic izdelka
Proizvajalec/izdelovalec mora izvajati sistem evidentiranja in predaje reklamacij ter sistem za takojšen odpoklic zdravila iz distribucijske mreže. Evidentirati in raziskati mora vsako reklamacijo v zvezi z oporečnim zdravilom.
Proizvajalec/izdelovalec mora obvestiti urad o vseh pomanjkljivostih, ki bi lahko imele za posledico odpoklic zdravila ali omejitev dobave.
Proizvajalec/izdelovalec mora obvestiti tudi vse države, v katere izvaža zdravila.

Notranji nadzor
Proizvajalec/izdelovalec mora izvajati redno notranjo kontrolo kot del sistema zagotavljanja kakovosti. Spremljati mora izvajanje in spoštovanje dobre proizvodne prakse in predlagati potrebne ukrepe za izboljšanje postopkov, če je potrebno. Voditi mora evidenco o notranjem nadzoru in o vseh posledičnih ukrepih za izboljšanje postopkov.

Izpolnjevanje predpisanih zahtev nadzoruje urad s pomočjo inšpekcijskih pregledov, ki jih izvaja pooblaščeni inšpektor dobre proizvodne prakse.

Preverjanje skladnosti z dobro proizvodno prakso je lahko splošno, ali pa se lahko nanaša na posamezne postopke izdelave, na izdelek ali na dokumentacijo.
Splošno preverjanje skladnosti z dobro proizvodno prakso mora opraviti inšpektor dobre proizvodne prakse najmanj enkrat v petih letih. Posamična preverjanja iz prejšnjega odstavka se izvajajo najmanj enkrat v treh letih.
Ocena skladnosti z dobro kontrolno laboratorijsko prakso je del preverjanja skladnosti z dobro proizvodno prakso in se nanaša tudi na pogodbene laboratorije za kontrolo kakovosti.

Dovoljenje za izdelavo zdravil se odvzame skladno z določilom 51. člena zakona, če se ugotovi, da kontrole kakovosti končnega izdelka ali sestavin ali kontrole vmesnih faz proizvodnega postopka niso bile opravljene, in če izdelovalec ne izpolnjuje več pogojev iz 5., 6., 7. in 11. člena tega pravilnika.

Stroške ugotavljanja izpolnjevanja pogojev krije predlagatelj. Višino stroškov določi minister za zdravstvo.

Proizvajalci/izdelovalci zdravil morajo uskladiti svojo organiziranost in delovanje s tem pravilnikom v 3 mesecih po njegovi objavi.

Ta pravilnik začne veljati osmi dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.