Na podlagi 74. in 76. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00 in 7/02 ter 13/02 – zakon o krmi) izdaja minister za zdravje

Pravilnik določa vsebino ter način organizacije in izvajanja analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti zdravila ob upoštevanju specifikacijskih mej in kriterijev za oceno kakovosti zdravila.

Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, imajo naslednji pomen:
Analizno preskušanje zdravila pomeni farmacevtsko-kemično, biološko in mikrobiološko preskušanje kakovosti zdravila.
Kakovost zdravila je lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, količinsko analizo najmanj vseh učinkovin in vključuje vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.
Specifikacije so seznam parametrov z mejami sprejemljivosti (specifikacijske meje) za posamezen parameter in navedenimi analiznimi postopki oziroma referencami zanje.
Specifikacijske meje so numerične meje, območja ali drugi kriteriji za posamezne parametre, ki jim mora zdravilo ustrezati, da je sprejemljivo za predvideno uporabo. Odobri jih pristojni organ v postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.
Specifikacijske meje, ki veljajo do izteka roka uporabnosti, pomenijo zahteve, ki jim mora zdravilo ustrezati kadarkoli do izteka roka uporabnosti.
Rutinski testi so vsi tisti testi, ki jih izvaja proizvajalec na vsaki seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
Nerutinski testi so tisti testi, ki jih proizvajalec zdravila izvaja z vnaprej predvideno pogostnostjo na vsaki n-ti seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
Posebni testi so testi, ki ciljno ugotavljajo prisotnost nepričakovanih onečiščenj in niso navedeni v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet.
Organizacija analiznega preskušanja zdravila z namenom kontrole kakovosti pomeni vse organizacijske aktivnosti v zvezi z načinom pridobivanja vzorcev, pridobivanjem potrebne dokumentacije in kemično referenčnih standardov ter obveščanjem o rezultatih analiznega preskušanja zdravil.
Pristojni organ in pristojna inšpekcija sta organa, kot sta določena v zakonu o zdravilih in medicinskih pripomočkih.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti zdravil na trgu se izvaja v skladu z načeli dobre kontrolne laboratorijske prakse in po veljavnih preskusnih metodah, ki so navedene in opisane v II E in II F delu dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet. Uporabljajo se lahko tudi metode, ki so v skladu z določbami 10. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih.
Poleg fizikalno kemijskih, farmacevtskih, bioloških in mikrobioloških parametrov se pri kontroli kakovosti zdravila na trgu oceni ovojnino, navodilo za uporabo in pripadajočo opremo.

Zdravilo je glede preskušanih parametrov ustrezno, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja, ki veljajo do izteka roka uporabnosti zdravila. Pri oceni se upošteva skladnost specifikacijskih mej s kriteriji, navedenimi v virih iz 10. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih.
Redna kontrola kakovosti

Analizno preskušanje zdravila z namenom redne kontrole kakovosti zdravil na trgu zajema rutinske teste opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski testi ali posebni testi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Redna kontrola kakovosti zdravila na trgu mora zajeti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– še najmanj dva kritična parametra glede na farmacevtsko obliko in deklarirano zdravilno učinkovino po strokovni presoji uradnega kontrolnega laboratorija.

Redna kontrola kakovosti zdravil v prometu pomeni ustrezno stopnjo kontrole kakovosti zdravil na trgu, tako da se v petih letih vsaj enkrat preveri kakovost vsakega zdravila z dovoljenjem za promet.
Pri zdravilih, pri katerih je uradni kontrolni laboratorij opazil pri predhodnih kontrolah odstope od specifikacij, se izvede ponovna kontrola kakovosti praviloma v obdobju enega leta.
Uradni kontrolni laboratorij se lahko odloči za pogostejše kontrole v petletnem obdobju na podlagi naslednjih meril:
– informacije o možnih nepravilnostih, ki pa niso razlog za izredno kontrolo kakovosti;
– strokovno utemeljena mnenja o zdravilih, ki predstavljajo visoko stopnjo tveganja za uporabnika;
– velika poraba zdravila na trgu (velike serije, veliko število serij);
– spremembe v dokumentaciji, predloženi v postopku pridobivanja dovoljenja za promet z zdravilom.
Pristojni organ ali pristojna inšpekcija lahko določi dodatno kontrolo kakovosti.
Izredna kontrola kakovosti

Analizno preskušanje zdravila z namenom izredne kontrole kakovosti zdravil na trgu zajema rutinske teste, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski testi ali posebni testi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Parametre analiznega preskušanja za izredno kontrolo kakovosti zdravila na trgu določi pristojni organ ali pristojna inšpekcija.
Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, pristojnemu organu oziroma pristojni inšpekciji predlagati način izvedbe izredne kontrole.

Izredna kontrola kakovosti se izvaja na zahtevo pristojnega organa ali pristojne inšpekcije praviloma ob ugotovljenih nepravilnostih zdravil na trgu ali če obstaja utemeljen sum na nepravilnosti.
Posebna kontrola kakovosti

Analizno preskušanje zdravila z namenom posebne kontrole kakovosti zdravil, ki imajo dovoljenje za promet, zajema rutinske teste, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski testi ali posebni testi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Posebna kontrola mora zajeti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi, s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– oceno dokumentov, navedenih v 13. členu tega pravilnika;
– ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran.

Uvoznik zdravila je dolžan vsako serijo rizičnega zdravila z veljavnim dovoljenjem za promet poslati v analizno preskušanje z namenom kontrole kakovosti v uradni kontrolni laboratorij skupaj z analiznim certifikatom končnega izdelka proizvajalca. V primeru, da ima proizvajalec sedež v Evropski uniji (EU) oziroma je zadevna serija že sproščena v EU, mora predlagatelj kontrole uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti certifikat za trg EU, ki ga izda pristojni organ za območje EU ter protokol izdelave in testiranja v skladu z zahtevami za to sprostitev. Če zadevna serija ni bila sproščena na trg EU, mora predlagatelj kontrole predložiti certifikat nacionalnega pristojnega organa, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil na trg in protokol izdelave in testiranja.
Če je bila zadevna serija krvnega izdelka proizvedena iz slovenskega vira plazme, mora predlagatelj kontrole predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju vzorce vhodnih zajetij plazme ali certifikat o preskušanju zajetij plazme na virusne markerje, ki ga je izdal pristojni organ za območje EU, protokol izdelave in testiranja v skladu z zahtevami za to sprostitev v EU ter proizvajalčev analizni certifikat končnega izdelka.
Dokumentacijo je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe o verodostojnosti podatkov.

Posebna kontrola kakovosti zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet, zajema strokovno oceno dokumentov o zdravilu iz 15. člena tega pravilnika in če je potrebno za varovanje javnega zdravja tudi analizno preskušanje posameznih parametrov v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih. Preskušanje posameznih parametrov lahko zahteva pristojni organ ali ga predlaga uradni kontrolni laboratorij z ustrezno obrazložitvijo.

Uvoznik zdravila je dolžan pred uvozom vsake serije rizičnih izdelkov, ki nimajo dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji, pridobiti izvid uradnega kontrolnega laboratorija o kontroli kakovosti na podlagi strokovne ocene analiznega certifikata končnega izdelka proizvajalca, ki mora biti v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih, in dokumenti, navedenimi v nadaljevanju tega člena. V primeru, da ima proizvajalec sedež v EU oziroma je zadevna serija že sproščena v EU, mora predlagatelj kontrole uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti certifikat za trg EU, ki ga izda pristojni organ za območje EU ter protokol izdelave in testiranja v skladu z zahtevami za to sprostitev. Če zadevna serija ni bila sproščena na trg EU, mora predlagatelj kontrole predložiti certifikat nacionalnega pristojnega organa, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil na trg in protokol izdelave in testiranja.
Če je bila zadevna serija krvnega izdelka proizvedena iz slovenskega vira plazme, mora predlagatelj kontrole predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju vzorce vhodnih zajetij plazme ali certifikat o preskušanju zajetij plazme na virusne markerje, ki ga je izdal pristojni organ za območje EU, protokol izdelave in testiranja v skladu z zahtevami za to sprostitev v EU ter proizvajalčev analizni certifikat končnega izdelka, ki mora biti v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih.

Izvid o posebni kontroli kakovosti rizičnih zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet, je pozitiven, če so predloženi vsi našteti dokumenti in so v njih vsebovani podatki med seboj skladni in ustrezajo strokovnim predpisom. Če je za varovanje javnega zdravja potrebno tudi analizno preskušanje posameznih parametrov, je izvid pozitiven, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja in v skladu z merili, navedenimi v virih iz 10. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih.

Rizično zdravilo lahko odgovorna oseba uvoznika sprosti na trg Republike Slovenije le na podlagi pozitivnega izvida o posebni kontroli kakovosti rizičnega zdravila uradnega kontrolnega laboratorija.
Vsaka serija krvnih izdelkov, imunskih serumov in cepiv ter imunoglobulinov mora biti v prometu označena s kontrolno signaturo.
Kontrola kakovosti vsake prve serije zdravil pred dajanjem v promet

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet zajema rutinske teste opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski testi ali posebni testi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja zajema kontrola kakovosti vsake prve serije pred dajanjem v promet tudi prenos preskusnih metod v laboratorije uradnega kontrolnega laboratorija.

Kontrola kakovosti prve serije zdravila pred dajanjem v promet mora zajeti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi, s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– oceno proizvajalčevega analiznega certifikata;
– ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran.

Imetnik dovoljenja za promet je odgovoren, da se predložijo uradnemu kontrolnemu laboratoriju v kontrolo kakovosti vzorci vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet skupaj s kemično referenčnimi standardi in dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in kemično referenčne standarde. Odgovorna oseba uvoznika lahko prvo serijo zdravila sprosti v promet le na podlagi pozitivnega izvida uradnega kontrolnega laboratorija.
Dokumentacijo je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe o verodostojnosti podatkov.
Kontrola kakovosti zdravil v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet zajema rutinske teste opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski testi ali posebni testi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja zajema kontrola kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet tudi prenos preskusnih metod v uradni kontrolni laboratorij.

Parametre analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet določi pristojni organ.
Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, pristojnemu organu predlagati način izvedbe kontrole kakovosti zdravil za pridobitev dovoljenja za promet.

Pristojni organ lahko v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet zahteva kontrolo kakovosti določenega zdravila. Predlagatelj dovoljenja za promet je dolžan predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju zadostno količino vzorcev, kemično referenčnih standardov ter dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in kemično referenčne standarde.
Izvajanje analiznega preskušanja

Izvajanje analiznega preskušanja zdravila z namenom kontrole kakovosti obsega:
– odvzem vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil;
– prevzem vzorcev in kemično referenčnih standardov za kontrolo kakovosti zdravil;
– prevzem dokumentacije, navedene v 8. točki 11. člena pravilnika o postopku za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom (Uradni list RS, št. 67/00), in dokumentacije, ki se nanaša na predložene vzorce in kemično referenčne standarde;
– analizno preskušanje;
– vodenje dokumentacije in izdaja izvidov;
– obveščanje o rezultatih kontrole kakovosti zdravil.

Oseba, ki predloži ustrezno količino vzorcev zdravila uradnemu kontrolnemu laboratoriju, je:
1. za redno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija;
2. za izredno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija ali pristojne inšpekcije;
3. za posebno kontrolo imetnik dovoljenja za promet ali uvoznik zadevne serije zdravila;
4. za kontrolo kakovosti vsake prve serije zdravil pred dajanjem v promet imetnik dovoljenja za promet ali uvoznik zadevne serije zdravila;
5. za kontrolo kakovosti zdravil v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom predlagatelj dovoljenja za promet.
Izvirnike dokumentov, overjene kopije dokumentov ali kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe o verodostojnosti podatkov za pridobitev izvida o posebni kontroli kakovosti mora predlagatelj (bodoči uvoznik) uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti najmanj 15 dni pred nameravanim uvozom zdravila, da je mogoče izdelati izvid o posebni kontroli kakovosti zdravila, ki nima dovoljenja za promet.

Mesta odvzema vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil so:
– proizvajalec; skladišča zdravil, transportna sredstva, po tem, ko je odgovorna oseba proizvajalca sprostila zdravilo v promet;
– pravne in fizične osebe, ki opravljajo promet z zdravili na debelo; skladišča, transportna sredstva, po tem, ko je odgovorna oseba pravne in fizične osebe, ki opravljajo promet z zdravili na debelo, sprostila zdravilo v promet;
– lekarne z vsemi organizacijskimi enotami;
– specializirane prodajalne.

Za redno kontrolo kakovosti zdravil je potrebno pri odvzemu vzorcev pokriti vse segmente trga in upoštevati geografski in demografski kriterij.
Pri odvzemu vzorcev mora biti prisotna odgovorna oseba ali drug strokoven delavec pravne ali fizične osebe, kjer se izvaja odvzem vzorcev.
Vzorčenje poteka po principu naključnega izbora vzorcev, tako da je zagotovljen reprezentativen vzorec. Število enot vzorca se določi na podlagi dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet.

Ob odvzemu vzorcev mora pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija oziroma pristojne inšpekcije izdati pravni ali fizični osebi, pri kateri je bil opravljen odvzem zdravila za kontrolo kakovosti, potrdilo o odvzetih vzorcih.
Potrdilo o odvzetih vzorcih vsebuje podatke o odvzeti količini in vrsti zdravila, datumu odvzema in podpis pooblaščenih oseb iz 25. in 27. člena tega pravilnika.
Pooblaščena oseba, ki izvaja odvzem vzorcev, mora voditi zapisnik na način, ki omogoča sledljivost. Zapisnik o odvzemu vzorcev za redno kontrolo kakovosti zdravila mora izdati v osmih dneh po opravljenem odvzemu v štirih izvodih. Po en izvod zapisnika dobijo pravna ali fizična oseba, kjer je bil opravljen odvzem vzorcev, imetnik dovoljenja za promet, pristojni organ in uradni kontrolni laboratorij.

Uradni kontrolni laboratorij izda po opravljenem analiznem preskušanju izvid o kontroli kakovosti zdravila, ki vsebuje vsaj naslednje podatke:
– evidenčne oznake uradnega kontrolnega laboratorija;
– ime zdravila, farmacevtsko obliko, jakost in pakiranje;
– oznako serije in firmo oziroma naziv proizvajalca;
– firmo oziroma naziv imetnika dovoljenja za promet;
– kakovostno sestavo zdravila;
– specifikacije in rezultate analiznih preskušanj;
– rok uporabnosti zdravila in pogoje shranjevanja;
– pravno oziroma fizično osebo, ki je poslala vzorce v kontrolo oziroma pri kateri so bili odvzeti;
– oceno stične in zunanje ovojnine, navodil za uporabo, in pripadajoče opreme;
– datum prejema vzorcev;
– datum prejema popolne vloge;
– datum izvida;
– podpis odgovorne osebe.
Na podlagi izvedenih kontrol poda uradni kontrolni laboratorij na koncu izvida kratko poročilo o kakovosti zdravila.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila mora uradni kontrolni laboratorij izdati:
– v šestih mesecih od popolne vloge za redne kontrole kakovosti;
– v treh mesecih od popolne vloge za izredne kontrole kakovosti;
– v štirih mesecih od popolne vloge za kontrole kakovosti prve serije zdravil pred dajanjem v promet;
– v treh mesecih od popolne vloge za posebno kontrolo;
– v štirinajstih dneh od prejema popolne dokumentacije za rizična zdravila, ki nimajo dovoljenja za promet, razen če se izvaja analizno preskušanje posameznih parametrov.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila izda uradni kontrolni laboratorij v štirih izvodih, od katerih dobijo po en izvod imetnik dovoljenja za promet, pristojni organ, pristojna inšpekcija in uradni kontrolni laboratorij. Če vzorce v kontrolo predloži uvoznik zdravila, lahko na podlagi naročilnice proti plačilu dobi dodaten izvod izvida o kontroli kakovosti.

Uradni kontrolni laboratorij izda skladno z 29. členom tega pravilnika izvid, ki mora biti posebej označen v primeru:
– odstopanj od specifikacij glede kakovosti;
– če imetnik dovoljenja za promet ne zagotovi zadostne količine vzorcev;
– če imetnik dovoljenja za promet ne zagotovi predpisane dokumentacije ali kemično referenčnih standardov oziroma obojega.
Pristojni organ se na podlagi obravnave izvidov uradnega kontrolnega laboratorija o kontroli kakovosti zdravila v 30 dneh ustrezno ukrepa in o tem obvesti vse udeležene strani.

Stroške odvzetih vzorcev za redno kontrolo kakovosti krije imetnik dovoljenja za promet na podlagi računa, ki ga izda pravna ali fizična oseba, kjer je bil vzorec odvzet.
Uradni kontrolni laboratorij zaračuna vse ostale stroške kontrole kakovosti imetniku dovoljenja za promet z zadevnim zdravilom.

Do verifikacije uradnega kontrolnega laboratorija se upošteva trenutna stopnja opremljenosti in pogodbenih razmerij uradnega kontrolnega laboratorija.

Ta pravilnik začne veljati petnajsti dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.