Na podlagi 29., 41., 45., 74. in 76. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi in 67/02) izdaja minister za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano

Ta pravilnik določa vrsto, način in obseg:
– analiznega preskušanja zdravil za uporabo v veterinarski medicini (v nadaljnjem besedilu: zdravila), ki je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, ter vsebino, način organiziranja in izvajanja analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti zdravila ob upoštevanju specifikacijskih meja in meril za oceno kakovosti zdravila;
– farmakološko-toksikološkega preskušanja zdravil ter pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci, vrsto dokumentacije, ki zadeva preskušanje varnosti in preskušanje zaostankov, in je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;
– kliničnega preskušanja zdravil, postopka in vsebine dokumentacije za priglasitev kliničnega preskušanja, pravice in dolžnosti udeležencev v preskušanju ter pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci, vrsto dokumentacije, ki zadeva preskušanje učinkovitosti, in je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

Analizno, farmakološko-toksikološko in klinično preskušanje zdravil oziroma preskušanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti ter preskušanje zaostankov, se izvaja v skladu z načeli dobre kontrolne laboratorijske prakse, dobre laboratorijske prakse in dobre klinične prakse v preskušanju zdravil.

Vsi podatki, ki so pridobljeni z analiznim, farmakološko-toksikološkim in kliničnim preskušanjem zdravila oziroma preskušanjem kakovosti, varnosti in učinkovitosti ter preskušanjem zaostankov, in so pomembni za vrednotenje zadevnega zdravila, bodisi, da so za zdravilo ugodni ali neugodni, morajo biti vključeni v dokumentacijo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

Za posamezne skupine zdravil ali za pripravo posameznih delov dokumentacije bo organ, pristojen za zdravila, na zahtevo predlagatelja izdal dodatna navodila predlagateljem vlog za pridobitev dovoljenja za promet ter predlagateljem preskušanj.

Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, imajo naslednji pomen:
1. Nacionalni dodatek je slovenski dodatek k Evropski farmakopeji: Formularium Slovenicum (FS).
2. EDQM je Evropska direkcija za kakovost zdravil, organ, pristojen za Evropsko farmakopejo.
3. Imunološka zdravila so izdelki, ki povzročijo nastanek aktivne ali pasivne imunosti ali so namenjeni diagnosticiranju stanja imunosti in se uvrščajo med rizična zdravila.
4. Analizno preskušanje zdravila je farmacevtsko-kemijsko, biološko in mikrobiološko preskušanje kakovosti zdravila.
5. Kakovost zdravila je lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, količinsko analizo najmanj vseh učinkovin in vključuje vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.
6. Specifikacija je seznam parametrov z mejami sprejemljivosti (specifikacijske meje) za posamezni parameter in z navedenimi analiznimi postopki oziroma referencami zanje.
7. Specifikacijske meje so numerične meje, območja ali druga merila za posamezne parametre, ki jim mora zdravilo ustrezati, da je sprejemljivo za predvideno uporabo. Odobri jih organ, pristojen za zdravila, v postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.
8. Specifikacijske meje, ki veljajo do izteka roka uporabnosti, pomenijo zahteve, ki jim mora zdravilo ustrezati kadarkoli do izteka roka uporabnosti.
9. Rutinski preskusi so vsi tisti preskusi, ki jih izvaja proizvajalec na vsaki seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
10. Nerutinski preskusi so tisti preskusi, ki jih proizvajalec zdravila izvaja z vnaprej predvideno pogostnostjo na vsaki n-ti seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
11. Posebni preskusi so preskusi, ki ciljno ugotavljajo prisotnost nepričakovanih onečiščenj in niso navedeni v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet.
12. Organizacija kontrole kakovosti pomeni vse organizacijske aktivnosti v zvezi z načinom pridobivanja vzorcev, pridobivanjem potrebne dokumentacije in referenčnih standardov ter obveščanjem o rezultatih analiznega preskušanja zdravil.
13. Uradni kontrolni laboratorij je laboratorij, ki ga imenuje minister, pristojen za veterinarstvo in je vključen v mrežo uradnih evropskih kontrolnih laboratorijev.
14. Zaostanek je zdravilna učinkovina ali njeni metaboliti, ki ostanejo v mesu ali drugih živilih, pridobljenih iz živali, ki so jim bila dana zadevna zdravila.
15. Zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika preiskovane in primerjane snovi, ki se uporablja v farmakološko-toksikološkem ali kliničnem preskušanju, vključno z zdravili, ki so že pridobila dovoljenje za promet in se uporabljajo v obliki ali pakiranju, ki se razlikuje od oblike ali pakiranja, ki je navedena v dovoljenju za promet, ali se uporabljajo za indikacije ali za ciljne živali, ki niso navedene v dovoljenju za promet ter za pridobitev novih podatkov o zdravilu.
16. Farmakodinamska raziskava je raziskava, ki ima namen odkriti razlike, ki jih je povzročila preskušana snov na delovanje sistemov v organizmu, ne glede na to, ali gre za spremembe, na katerih temelji terapevtski učinek zdravila, ali za neželene škodljive učinke preiskovane snovi.
17. Farmakokinetična raziskava je raziskava, ki ima namen preučiti dogajanja z učinkovino v telesu in vključuje raziskavo absorpcije, porazdelitve, biotransformacije in izločanja učinkovine.
18. Toksikološka raziskava je raziskava, ki ima namen preučiti toksičnost zdravila ter vse nevarne ali neželene škodljive učinke, ki se lahko pojavijo na živalih pri določenem načinu uporabe oziroma odmerjanju.
19. Vehikel (nosilec) je snov, ki določa farmacevtsko obliko zdravila, mu daje primerno maso ali primerno razredči zdravilno učinkovino. Vehikel je lahko tudi čista pitna voda ali krma.
20. Ciljne živali so živali, ki jim je določeno zdravilo namenjeno, in so lahko iz skupine živali za proizvodnjo živil ali iz skupine hišnih živali.
21. Živali za proizvodnjo živil so živali, katerih mleko, jajca, med, meso, tkiva in notranji organi se uporabljajo za prehrano ljudi.
22. Hišne živali so psi, domače mačke, domače ptice, mali glodalci, terarijske, akvarijske in druge živali, ki se vzrejajo ali redijo za družbo, rekreacijo, varstvo ali pomoč človeku.
23. Poskusna skupina živali je skupina ciljnih živali, ki je v poskusu testirana z zdravilom.
24. Kontrolna skupina živali je skupina ciljnih živali, ki v poskusu dobiva placebo, ki je lahko tudi vehikel.
25. Placebo je farmacevtska oblika zdravila brez učinkovine.
26. Karenca je časovno obdobje, ki mora preteči od zadnjega dajanja zdravila živali ob predpisani uporabi pa do trenutka, ko zdravljeno žival lahko damo v redni zakol za proizvodnjo neoporečnih živil oziroma čas, v katerem se živalska tkiva, mleko, jajca in med zdravljenih živali ne smejo uporabljati za prehrano ljudi zaradi možne vsebnosti zaostankov zdravil nad najvišjimi dovoljenimi količinami zaostankov (MRL) zdravil v teh živilih.
27. Klinično preskušanje zdravila je organizirano preučevanje zdravih in bolnih ciljnih živalih, ki ima namen odkriti ali potrditi klinične, farmakološke ali druge farmakodinamske in farmakokinetične učinke zdravila v preskušanju ali odkriti škodljive neželene učinke ali preučiti absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravila v preskušanju, s ciljem dokazati njegovo varnost in/ali učinkovitost. Za klinično preskušanje zdravila se šteje tudi klinični del raziskave biološke uporabnosti oziroma komparativne biološke uporabnosti oziroma bioekvivalence in klinični del raziskav zaostankov zdravila ali njegovih metabolitov v živilih živalskega izvora.
28. Raziskava zaostankov je organizirano preučevanje zaostankov zdravil in njihovih metabolitov v živilih živalskega izvora.
29. Multicentrično preskušanje je preskušanje, ki poteka v skladu z istim protokolom v več kot enem centru in z več kot enim raziskovalcem, ne glede na to, ali so centri v isti državi ali v različnih državah.
30. Naročnik oziroma sponzor preskušanja je pravna ali fizična oseba, ki je odgovorna za začetek, vodenje in financiranje preskušanja.
31. Preskuševalec zdravila je lahko pravna ali fizična oseba, ki ima dovoljenje za opravljanje veterinarske dejavnosti.
32. Glavni raziskovalec je oseba, odgovorna za celoten potek kliničnega preskušanja na mestu preskušanja.
33. Raziskovalec je oseba, odgovorna za njemu dodeljene aktivnosti v kliničnem preskušanju na določenem mestu preskušanja.
34. Brošura za raziskovalca je dokument, ki vsebuje podatke o analiznem, farmakološko-toksikološkem in že opravljenem kliničnem preskušanju, ki so pomembni za zadevno preskušanje.
35. Protokol preskušanja je dokument, ki vsebuje cilje, načrt, metodologijo preskušanja, način statistične obdelave in organizacijo kliničnega preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju zdravil.
36. Poročilo o kliničnem preskušanju je pisno poročilo o poteku, rezultatih in zaključkih preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju.
37. Neželen dogodek med preskušanjem je neželen medicinski dogodek, ki se je živalim poskusne ali kontrolne skupine zgodil med preskušanjem, in za katerega ni nujno, da je vzročno povezan s postopki v preskušanju.
38. Presojevalec oziroma avditor je ustrezno usposobljena oseba, ki v imenu naročnika oziroma sponzorja preskušanja neodvisno presoja skladnost poteka vseh aktivnosti, ki so povezane s preskušanjem, s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter s predpisi.
39. Nadzornik oziroma monitor je ustrezno usposobljena oseba, ki za potrebe sponzorja spremlja napredek kliničnega preskušanja in zagotavlja potek, zapisovanje in poročanje v skladu s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter s predpisi.
40. Faza kliničnega preskušanja pomeni razvrstitev preskušanja v eno od štirih stopenj (I-IV), ki niso med seboj strogo ločene glede na namen in stopnjo razvoja zdravila v preskušanju.
41. Neintervencijsko klinično preskušanje je preskušanje, pri katerem izbira bolnih ciljnih živali, način zdravljenja, določitev preiskav in spremljanje bolnih ciljnih živali v ničemer ne odstopa od ustaljenega načina zdravljenja.
42. Evtanazija je usmrtitev živali na način, ki ga določajo predpisi o zaščiti živali, če je to potrebno v času trajanja ali ob zaključku kliničnega preskušanja.

Način in postopki analiznega preskušanja zdravila morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka ob upoštevanju načel dobre kontrolne laboratorijske prakse in predpisov. Postopki morajo biti validirani. Potek in rezultati validacije morajo biti dokumentirani.

Vsi postopki analiznega preskušanja zdravila morajo biti opisani tako, da jih je mogoče ponoviti v kontrolnih preskusih, opravljenih na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, uradnega kontrolnega laboratorija ali pristojnega inšpekcijskega organa. Vsako posebno aparaturo in opremo je potrebno podrobno opisati in po možnosti priložiti njeno shemo. Sestava laboratorijskih reagentov mora biti dopolnjena s postopkom priprave, če je to potrebno.

Analizni oziroma farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom mora vsebovati naslednja poglavja:
– sestava zdravila;
– postopek izdelave;
– kontrola kakovosti vhodnih snovi;
– posebni ukrepi za preprečevanje prenosa živalskih spongiformnih encefalopatij;
– kontrolni preskusi, ki se izvajajo v vmesnih fazah izdelave;
– kontrola kakovosti končnega izdelka;
– stabilnost;
– biološka uporabnost oziroma bioekvivalenca (če je potrebno);
– ocena ogroženosti okolja pri zdravilih, ki se uporabljajo istočasno na velikem številu živali (če je potrebno);
– ocena ogroženosti okolja pri zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljeni iz gensko spremenjenih organizmov – GSO (če je potrebno);
– ostale informacije.

Poglavje sestava zdravila mora vsebovati podatke o kakovostni in količinski sestavi zdravila, o stični ovojnini ter o farmacevtskem razvoju zdravila.

Podatki o kakovostni sestavi zdravila morajo vsebovati navedbo ali opis:
– zdravilne učinkovine oziroma zdravilnih učinkovin;
– pomožnih snovi ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno z barvili, konzervansi, dodatki, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, snovmi za izboljšanje okusa, arom itd.;
– sestavin zunanjega dela zdravil, npr. želatinskih kapsul, ki jih bo žival zaužila ali prejela na kak drug način;
– stične ovojnine in, kjer je primerno, načina zapiranja vsebnika, skupaj s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo dajalo in ki bodo na voljo skupaj z zdravilom.

Za navedbo sestavin zdravil veljajo naslednja pravila:
– za snovi, navedene v Evropski farmakopeji, se uporabi glavni naslov zadevne monografije z navedbo Evropske farmakopeje;
– za snovi, ki niso navedene v Evropski farmakopeji, se uporabi glavni naslov zadevne monografije v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic Evropske unije (v nadaljnjem besedilu: EU) ali če tudi tu niso navedene, v drugi farmakopeji z navedbo farmakopeje;
– za druge snovi se uporabi mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija in ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime ali, če tega ni, kemijsko oziroma natančno znanstveno ime. Pri snoveh, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančnega znanstvenega imena, mora biti opisan način priprave in sestavine, iz katerih so bile pripravljene, ter navedeni vsi ostali potrebni podatki;
– snovi rastlinskega izvora morajo biti poimenovane tudi z latinskim imenom.

Barvila morajo biti označena s številom E, ki je navedeno v predpisu o barvilih.

(1) Podatki o količinski sestavi učinkovin v zdravilu se izražajo z maso ali s številom enot biološke aktivnosti bodisi na enoto odmerka ali na enoto mase ali prostornine za vsako učinkovino posebej, odvisno od farmacevtske oblike.
(2) Enote biološke aktivnosti se uporabljajo za učinkovine, ki jih ni mogoče kemijsko popolnoma opredeliti. Uporabljajo se mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (i. e.) po določilih Svetovne zdravstvene organizacije. Če mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (i. e.) s strani Svetovne zdravstvene organizacije še niso določene, jih je potrebno izraziti tako, da dajejo nedvoumno informacijo o aktivnosti teh učinkovin.
(3) Če je le mogoče, mora biti biološka aktivnost izražena na enoto mase ali prostornine.
(4) Podatke o količinski sestavi učinkovin je potrebno dopolniti:
– pri zdravilih za parenteralno uporabo z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake učinkovine v enoti ovojnine ob upoštevanju uporabne prostornine vsebnika (kjer je primerno, po rekonstituciji);
– pri zdravilih, ki jih odmerjamo po kapljicah, z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako zdravilno učinkovino zdravila na število kapljic, ki ustrezajo 1 ml ali 1 g zdravila;
– pri sirupih, emulzijah, zrncih in drugih farmacevtskih oblikah, ki jih je treba dajati v odmerjenih količinah, z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake zdravilne učinkovine v odmerjeni količini.
(5) Zdravilne učinkovine v obliki spojin z neaktivnim delom molekule ali derivatov morajo biti navedene količinsko z njihovo celotno maso, lahko pa, če je potrebno, z maso učinkovitega dela ali delov molekule. Navedba se mora skladati z odobrenimi podatki v državi, v kateri je za to zdravilno učinkovino že izdano dovoljenje za promet.

(1) Izbor zdravilne(ih) učinkovin(e), pomožnih snovi, stične ovojnine ter farmacevtske oblike mora biti utemeljen oziroma podprt z znanstvenimi podatki.
(2) Navedeni in utemeljeni morajo biti tudi vsi presežki.

Postopek izdelave zdravila mora biti opisan tako, da daje ustrezen oris in strnjen pregled uporabljenih postopkov in mora vključevati najmanj naslednje:
– navedbo različnih faz izdelave, in sicer tako, da je mogoče oceniti, ali bi lahko uporabljeni postopki izdelave farmacevtske oblike povzročili neželeno spremembo sestavin;
– v primeru neprekinjene izdelave vse podatke o previdnostnih ukrepih, ki morajo biti sprejeti za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti končnega izdelka;
– dejansko proizvodno sestavnico s količinskimi podatki vseh uporabljenih snovi. Količine pomožnih snovi so lahko navedene kot približne vrednosti, če je to potrebno zaradi farmacevtske oblike. Navedene morajo biti tudi vse snovi, ki se med tehnološkim postopkom odstranijo, in v končnem izdelku niso več prisotne. Navedeni in utemeljeni morajo biti vsi presežki;
– podatke o fazah izdelave, v katerih se opravlja vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo, kadar drugi podatki v dokumentaciji kažejo, da so ti podatki potrebni za nadzor kakovosti končnega izdelka;
– validacijo postopka izdelave, kadar se uporablja nestandardni postopek izdelave ali kadar je ta pomemben za kakovost izdelka;
– pri sterilnih izdelkih podatke o uporabljenih sterilizacijskih in/ali aseptičnih postopkih.

(1) Vhodne snovi so vse sestavine zdravila in njegove ovojnine, kot je navedeno v 10. členu tega pravilnika.
(2) Navedeni morajo biti vsi potrebni podatki, ki se nanašajo na kontrolo kakovosti vseh uporabljenih snovi.

(1) Potrebno je predložiti podrobne podatke o izdelavi vhodnih učinkovin, ki jih za snovi, katerih monografije so vključene v Evropsko farmakopejo, lahko nadomesti certifikat ustreznosti monografiji Evropske farmakopeje, ki ga izda EDQM.
(2) V primeru učinkovine, katere monografije ni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopejah držav članic EU, ali v primeru učinkovine, katere monografija je vključena v eni od prej navedenih publikacij, vendar se pripravlja s postopkom, ki predvidoma pušča nečistote, ki niso navedene v farmakopeji, in zato monografija farmakopeje ni primerna za ustrezon kontrolo njene kakovosti, velja, da če predlagatelj ni hkrati tudi izdelovalec učinkovine, lahko izdelovalec učinkovine sam preda organu, pristojnemu za zdravila, glavno dokumentacijo o zdravilni učinkovini (DMF). Predlagatelju mora zagotoviti vse podatke, ki so potrebni za prevzem odgovornosti za zdravilo.
(3) Izdelovalec učinkovine mora predlagatelju pisno potrditi, da bo zagotovil konsistentnost proizvodnih serij in da ne bo spreminjal proizvodnega postopka ali opisov specifikacij, ne da bi ga o tem obvestil. V primeru spremembe pa je potrebno dokumentacijo in podatke, ki utemeljujejo vlogo za spremembo, predložiti organu, pristojnemu za zdravila.

Dokumentacija mora vključevati tudi rezultate kontrole kakovosti vhodnih snovi. Predloženi morajo biti analizni certifikati posameznih serij. Podatke o vhodnih snoveh je potrebno predložiti v skladu z določbami 19., 20., 21., 22., 23., 24., 25. in 27. člena tega pravilnika.

(1) Kakovost uporabljenih vhodnih snovi, katerih monografije so v farmakopejah,mora ustrezati monografiji Evropske farmakopeje. Če v Evropski farmakopeji ni monografije za določeno snov, se uporabi monografija iz nacionalnega dodatka. Če tudi nacionalni dodatek te monografije ne vsebuje, se uporabi monografija iz farmakopej držav članic EU. V tem primeru je treba predložiti monografijo, ki jo po potrebi spremlja prevod, za katerega je odgovoren predlagatelj.
(2) Za vhodne snovi, ki so opisane v Evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je mogoče opis analiznih postopkov nadomestiti s podrobnim napotilom na zadevno farmakopejo.

V primeru vhodne snovi, katere monografija je v Evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopeji države članice EU, vendar se pripravlja s postopkom, ki predvidoma pušča nečistote, ki jih ni možno vrednotiti s farmakopejsko monografijo, je potrebno navesti nečistote, njihove najvišje dopustne meje vsebnosti in opisati ustrezen postopek preskušanja.

Barvila morajo izpolnjevati zahteve iz predpisov o barvilih.

(1) Rutinski preskusi, opravljeni na vsaki seriji vhodnih snovi, morajo biti takšni, kot je navedeno v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Če se ne uporabljajo preskusi, ki so navedeni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v drugih farmakopejah, je treba dokazati, da vhodne snovi ustrezajo zahtevam glede kakovosti, ki so v teh publikacijah predpisane.
(2) Če je specifikacija, ki jo vsebuje monografija Evropske farmakopeje, nacionalnega dodatka ali druge farmakopeje, nezadostna za zagotavljanje kakovosti snovi, lahko organ, pristojen za zdravila, od predlagatelja ali imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zahteva ustreznejše specifikacije.
(3) Organ, pristojen za zdravila, o tem obvesti organe, pristojne za zadevno farmakopejo. Predlagatelj ali imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predloži podrobne podatke o navedenih pomanjkljivostih in o dodatnih specifikacijah organu, pristojnemu za zadevno farmakopejo.
(4) Če vhodne snovi niso vključene v Evropsko farmakopejo, nacionalni dodatek ali v farmakopeje držav članic EU, je dovoljeno navajanje farmakopej tretjih držav. V tem primeru mora predlagatelj predložiti kopijo monografije, ki jo po potrebi spremljajo validacije postopkov preskušanja, opisanih v tej monografiji, ter prevod monografije.

(1) Opis vhodnih snovi, katerih monografije niso vključene v farmakopejah, je treba podati v obliki monografije z naslednjimi odstavki:
– Ime snovi, ki izpolnjuje pravila iz 11. člena tega pravilnika. Ime je potrebno dopolniti s sinonimi blagovne znamke ali sinonimi znanstvenega imena.
– Opredelitev snovi mora biti dana v podobni obliki, kot je tista, ki se uporablja v monografijah Evropske farmakopeje. Če je potrebno, mora biti dana pojasnitev molekulske strukture. Naveden mora biti opis sinteznih postopkov. Če je snov mogoče opisati le z načinom priprave, mora biti opis dovolj podroben, da je razvidna stalna sestava in učinkovitost snovi.
– Preskusi istovetnosti snovi, kjer je potrebno opisati vse postopke, ki se izvajajo v procesu izdelave snovi, ter vse preskuse, ki jih je treba opravljati rutinsko.
– Preskusi čistote, ki jih je treba opisati glede na celotno količino predvidenih nečistot. Preskusi čistote morajo vključevati predvsem vrednotenje potencialno škodljivih nečistot. Po potrebi morajo biti vključeni preskusi tistih nečistot, ki bi v kombinaciji z ostalimi sestavinami zdravila lahko negativno vplivale na stabilnost zdravila ali povzročile nepravilne analizne rezultate.
– Shranjevanje in označevanje, kjer je potrebno navesti vse posebne previdnostne ukrepe za shranjevanje in po potrebi najdaljši dovoljeni čas shranjevanja do ponovnega preskušanja.
(2) Pri kompleksnejših snoveh rastlinskega ali živalskega izvora je treba razlikovati med primeri:
– kjer je zaradi raznovrstnih in številnih farmakoloških učinkov potrebno kemijsko, fizikalno ali biološko vrednotenje glavnih sestavin;
– kjer snovi vsebujejo eno ali več skupin zdravilnih učinkovin s podobnim delovanjem, ki jih je mogoče skupno ovrednotiti.
(3) Pri uporabi snovi živalskega izvora je potrebno opisati ukrepe za zagotavljanje odsotnosti potencialno patogenih snovi.

(1) Ne glede na to, ali so učinkovine opisane v farmakopejah ali ne, je treba pod splošni opis učinkovin navesti naslednje podatke o fizikalno-kemijskih lastnostih učinkovin, ki lahko vplivajo na biološko uporabnost:
– kristalinično obliko in hitrost raztapljanja;
– velikost delcev (kjer je primerno);
– stopnjo solvatacije;
– porazdelitveni koeficient olje/voda.
(2) Podatki, navedeni v prv, drugi in tretji alinei prejšnjega odstavka, se ne nanašajo na snovi, ki se uporabljajo samo v raztopinah ali drugih specifičnih farmacevtskih oblikah.

(1) Če se v izdelavi zdravil uporabljajo vhodne snovi, kot so mikroorganizmi, tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine živalskega izvora, ali biotehnološko spremenjene celice, je potrebno opisati in dokumentirati izvor ter zgodovino vhodnih snovi. Opis vhodnih snovi mora vsebovati strategijo izdelave, postopke čiščenja oziroma inaktivacije skupaj z validacijo ter vsemi kontrolnimi postopki med izdelavo, ki so bili predvideni za zagotavljanje kakovosti, varnosti in konsistentnosti med serijami končnega izdelka.
(2) Pri uporabi celične banke mora biti prikazano, da so lastnosti celic ostale nespremenjene v času prenosa v proizvodnjo in tudi pozneje.
(3) Matične materiale, banke celic, zbire serumov in druge materiale biološkega izvora, in kjer je to mogoče, izvorne materiale, iz katerih se te snovi pridobivajo, je potrebno preskusiti na prisotnost tujih snovi.
(4) Če potencialno patogenih tujih snovi ni možno odstraniti, se sme material uporabljati le, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja, da jih je možno odstraniti in/ali inaktivirati, kar pa je potrebno validirati.

Ustrezno je treba opisati tudi stično in zunanjo ovojnino. Pri stični ovojnini je treba predložiti podatke o vrsti materiala in njegovi sestavi, specifikacijah in rutinskih preskusih ter analizne certifikate posameznih serij.

Predlagatelj mora dokazati, da se zdravilo izdeluje v skladu z navodili za zmanjšanje tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije.

(1) Dokumentacija mora vključevati podatke v zvezi s kontrolnimi preskusi izdelka, ki jih je mogoče izvršiti v vmesni fazi postopka izdelave.
(2) Kadar pri preskušanju končnega izdelka ni vključeno vrednotenje vsebnosti vseh učinkovin (ali vseh pomožnih snovi, za katere veljajo enake zahteve kot za učinkovine), se lahko za preverjanje skladnosti s specifikacijskimi zahtevami izjemoma navedejo vsi potrebni preskusi v vmesnih fazah postopka izdelave, če ti preskusi dajejo vpogled v kakovost končnega izdelka.
(3) Enako velja za primere, kadar je kontrola kakovosti končnega izdelka odvisna od preskusov medfazne kontrole, predvsem tedaj, kadar je zdravilo v bistvu opredeljeno s postopkom ali pripravo.

(1) Serija končnega izdelka obsega vse enote farmacevtske oblike, ki so narejene iz iste začetne količine snovi in so podvržene istim vrstam postopkov izdelave in/ali postopkov sterilizacije. V primeru neprekinjenega postopka izdelave je serija opredeljena z določenim časovnim obdobjem.
(2) V dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom je treba navesti vse preskuse, ki se izvajajo na vsaki seriji končnega izdelka. Pri preskusih, ki se ne izvajajo rutinsko, je potrebno navesti pogostost preskušanja. Navedene morajo biti specifikacije končnega izdelka za sproščanje serij.
(3) Kontrolo kakovosti končnega izdelka je treba izvajati v skladu z naslednjimi zahtevami:
– pri kontroli končnega izdelka morajo biti upoštevane zahteve monografij Evropske farmakopeje za farmacevtske oblike. Če teh zahtev v Evropski farmakopeji ni, se upošteva nacionalni dodatek ali farmakopeje držav članic EU;
– tudi če se uporabljajo analizni postopki in specifikacije, ki niso predpisani v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je treba dokazati, da končni izdelek ustreza farmakopejskim zahtevam za zadevno farmacevtsko obliko.

(1) Med preskuse končnega izdelka je treba vedno vključiti preskuse splošnih lastnosti izdelka v skladu z zahtevami Evropske farmakopeje za farmacevtske oblike. Ti preskusi morajo vključevati, kjer je to primerno, preskus enakomernosti mase, mehanske, fizikalne ali mikrobiološke preskuse, preskuse organoleptičnih lastnosti, kot so bistrost, barva, okus, ter preskuse fizikalnih lastnosti, kot so gostota, pH, lomni količnik in podobno. Za vsako od teh lastnosti mora predlagatelj v vsakem posameznem primeru navesti specifikacije.
(2) Če pogoji preskusov, uporabljena oprema in standardi niso navedeni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic EU, jih je potrebno podrobno in natančno opisati. Enako velja tudi za primere, pri katerih se ne uporabljajo analizne metode, opisane v teh farmakopejah.
(3) Poleg tega je za trdne farmacevtske oblike za peroralno uporabo treba izvesti in vitro študije o hitrosti raztapljanja učinkovin(e). Te študije je potrebno opraviti tudi v primerih, ko gre za drugačne načine uporabe, če organ, pristojen za zdravila, ugotovi, da je to potrebno.

(1) Preskusi istovetnosti in določanje vsebnosti učinkovin(e) se izvajajo na reprezentativnih vzorcih iz proizvodnje ali na naključno izbranih enotah končnega izdelka, ki morajo biti posamično preskušane. Biti morajo dovolj podrobno in natančno opisani, tako da jih je mogoče zlahka ponoviti.
(2) V času izdelave je najvišja dopustna meja odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku ± 5%, kolikor ni drugače ustrezno utemeljeno.
(3) Glede na preskuse stabilnosti mora predlagatelj predlagati in utemeljiti najvišje dopustne meje odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku do izteka predlaganega roka uporabnosti.
(4) V določenih izjemnih primerih, ko gre za posebno zapleteno zmes z velikim številom ali nizko vsebnostjo učinkovin, kar bi zahtevalo zapleteno raziskavo in bi jo bilo težko izvesti v vsaki proizvodni seriji, se lahko izpusti preskus ene ali več učinkovin v končnem izdelku, pod pogojem, da se takšni preskusi opravljajo v vmesnih fazah postopka izdelave. Takšna poenostavitev se ne sme razširiti na vse učinkovine. Kljub poenostavitvi je treba predložiti analizni postopek za količinsko vrednotenje vseh učinkovin, ki omogoča organu, pristojnemu za zdravila preverjanje kakovosti zdravila v prometu.
(5) In vivo ali in vitro biološki preskus je obvezen tedaj, kadar fizikalno-kemijske metode ne morejo dati ustreznih podatkov o kakovosti zdravila. Takšen preskus mora, kadar je to možno, vključevati referenčne materiale ter statistično analizo, ki omogoča izračun mej zaupanja. Kadar tovrstnih preskusov ni mogoče izvesti na končnem izdelku, jih je treba, če je le mogoče, opraviti v vmesni, čim poznejši fazi postopka izdelave.
(6) Kadar se pri izdelavi zdravila uporablja precejšen presežek učinkovine in če je to primerno oziroma potrebno, mora biti v kontroli kakovosti končnega izdelka vključena kemijska in farmakološko-toksikološka raziskava sprememb učinkovine. Po možnosti morajo biti razpadni produkti navedeni, identificirani in količinsko ovrednoteni.

(1) Pri pomožnih snoveh, pri katerih je to potrebno, morajo biti izvedeni vsaj preskusi istovetnosti. Analizni postopek za preskus istovetnosti barvil mora omogočati preverjanje skladnosti barvil s predpisi o dovoljeni uporabi barvil v zdravilih.
(2) Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vsebnosti konzervansov ter preskus zgornje dovoljene meje vsebnosti vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko povzročile neželene učinke. Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko vplivale na biološko uporabnost učinkovin, razen če je biološka uporabnost preverjena z drugimi ustreznimi preskusi.

Poleg farmakološko-toksikoloških preskusov v ustreznem delu zadevne dokumentacije je treba predložiti podrobne podatke o preskusih za ugotavljanje varnosti. To so preskusi sterilnosti, preskusi na odsotnost bakterijskih endotoksinov in ostalih pirogenov ter preskus lokalne tolerance zdravila pri živalih. Vključiti jih je treba povsod tam, kjer so potrebni za rutinsko preverjanje kakovosti izdelka.

(1) Opisati je treba preskuse, s katerimi je bil določen rok uporabnosti zdravila, priporočeni pogoji shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati do izteka roka uporabnosti.
(2) Predloženi morajo biti rezultati študij, ki potrjujejo predlagani rok uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati do izteka roka uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja.
(3) Če so sestavine končnega izdelka podvržene razpadu, je treba to navesti in opisati metode za kakovostno in količinsko spremljanje razpadnih produktov, pri čemer mora biti določena najvišja dopustna meja vsebnosti razpadnih produktov do izteka roka uporabnosti.
(4) Kjer obstaja nevarnost interakcije zdravila in stične ovojnine, je treba o tem predložiti raziskave, zlasti pri farmacevtskih oblikah za parenteralno uporabo ali pršilih za notranjo uporabo.
(5) V primeru predmešanic za izdelavo medicinirane krme je potrebno obvezno navesti informacijo o roku uporabnosti medicinirane krme, ki se izdeluje iz teh predmešanic v skladu s priporočenimi navodili za uporabo.
(6) Pri zdravilih, ki jih je potrebno pred uporabo rekonstituirati, je treba navesti predlagan rok uporabnosti izdelka, rekonstituiranega v skladu s priporočili. Potrebno je predložiti podatke, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti.
(7) V primeru vial z večkratnim odmerkom je potrebno predložiti podatke o stabilnosti, ki bodo utemeljili rok uporabnosti zdravila v viali po tem, ko je bila zaporka prvič prebodena.
(8) Zaključek preskusov stabilnosti mora vsebovati rezultate analiz, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja ter specifikacije končnega izdelka do izteka roka uporabnosti.

Če je potrebno, morajo biti predloženi tudi podatki o biološki uporabnosti oziroma bioekvivalenci, ki zadevajo ustrezna poglavja kliničnega dela dokumentacije. Podatki o biološki uporabnosti oziroma bioekvivalenci morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka.

Pri tistih zdravilih, ki se istočasno uporabljajo na velikem številu živali, se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni dana v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

Pri zdravilih, ki vsebujejo ali so se sestavljena iz gensko spremenjenih organizmov (GSO) se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni podana v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

V tem poglavju se predložijo vse ostale potrebne informacije, ki ne spadajo v prejšnja poglavja, in se nanašajo na farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije o zdravilu.

Farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z imunološkim zdravilom mora vsebovati enaka poglavja, kot so predpisana za neimunološko zdravilo in navedena v 8. členu tega pravilnika.

(1) Podatki o kakovostni sestavi vseh sestavin zdravila morajo vsebovati navedbo ali opis:
– zdravilne učinkovine oziroma zdravilnih učinkovin,
– dodatkov (adjuvantov),
– pomožnih snovi, ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno s konzervansi, stabilizatorji, emulgatorji, barvili, snovmi za izboljšanje okusa in aromami, označevalci itd.,
– sestavin farmacevtskih oblik, ki jih dajemo živalim.
(2) Podatke iz prejšnjega odstavka je treba dopolniti z ustreznimi podatki o vsebniku in, kjer je primerno, načinu zapiranja vsebnika, skupaj s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo dajalo, in ki bodo na voljo skupaj z zdravilom.

Za navedbo sestavin imunoloških zdravil veljajo pravila iz 11. člena tega pravilnika.

Barvila morajo biti označena s številom E, kot je določeno v predpisu o barvilih.

(1) Če je mogoče, morajo podatki o količinski sestavi zdravilnih učinkovin vključevati število mikroorganizmov, vsebnost specifičnih beljakovin, maso, število mednarodnih (internacionalnih) enot (i. e.) ali enot biološke aktivnosti, bodisi na enoto odmerka ali prostornine. Pri dodatkih in pomožnih snoveh morajo vključevati maso ali prostornino za vsakega posebej, ob upoštevanju podatkov, opisanih v poglavju o postopku izdelave.
Če je definirana mednarodna enota za biološko aktivnost, jo je treba uporabiti.
(2) Enote biološke aktivnosti, za katere ne obstajajo objavljeni podatki, morajo biti podane na način, ki omogoča nedvoumno informacijo o aktivnosti sestavin, npr. navedbo imunološkega učinka, na katerem temelji metoda vrednotenja.
(3) Izbor zdravilne(ih) učinkovin(e), dodatkov, pomožnih snovi, stične ovojnine ter farmacevtske oblike morajo biti utemeljeni oziroma podprti z znanstvenimi podatki. Navedeni in utemeljeni morajo biti tudi vsi presežki. Dokazati je potrebno učinkovitost uporabljenih konzervansov.

Postopek izdelave zdravila mora biti opisan tako, da daje ustrezen opis in strnjen pregled uporabljenih postopkov ter mora vključevati najmanj:
– navedbo različnih faz izdelave (vključno s postopki čiščenja), tako da je mogoča ocena ponovljivosti postopka izdelave ter tveganja neželenih učinkov na končne izdelke, kot je na primer mikrobiološka kontaminacija;
– v primeru neprekinjene izdelave vse podatke o previdnostnih ukrepih za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti vsake proizvodne serije končnega izdelka;
– navedbo snovi, ki se uporabljajo v izdelavi in jih med procesom ni možno popolnoma odstraniti;
– podatke o mešanju s podrobnimi podatki o količini vseh uporabljenih snovi;
– podatke o fazah izdelave, v katerih se izvaja vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo.

(1) Vhodna snov pomeni vse sestavine, ki so bile uporabljene v izdelavi zdravila. Gojišča za celične kulture, ki se uporabljajo pri izdelavi zdravilne učinkovine, se štejejo kot ena vhodna snov.
(2) Glede kontrole kakovosti vhodnih snovi imunoloških zdravil se uporabljajo določbe 16., 17. in 18. člena tega pravilnika.

Za farmakopejske vhodne snovi veljajo določbe 19., 20., 21. in 22. člena tega pravilnika.

(1) Za vhodne snovi biološkega izvora je potreben opis v obliki monografije.
(2) Kadarkoli je to mogoče, mora izdelava cepiva temeljiti na sistemu matične serije in na vzpostavljenih celičnih bankah. Pri serumih je potrebno navesti podatke o izvoru, splošnem zdravstvenem in imunološkem stanju uporabljenih živali; treba je uporabljati opredeljeno zajetje izvornega materiala.
(3) Opisati in dokumentirati je treba izvor in zgodovino vhodnih snovi. Pri genetsko pridobljenih vhodnih snoveh morajo biti podani podatki o začetnih celicah ali sevih, sestavi ekspresijskega vektorja (ime, izvor, funkcija replikona, ojačevalec promotorja in drugi regulacijski elementi), kontroli zaporedja vrinjene DNK ali RNK, oligonukleotidnem zaporedju plazmidnega vektorja v celicah, plazmidu, uporabljenem za kotransfekcijo, dodanih ali odstranjenih genih, bioloških lastnostih končnega konstrukta in njegovih izraženih genih, številu kopij in njihovi genetski stabilnosti.
(4) Matične materiale, vključno s celičnimi bankami ter zajetji seruma za proizvodnjo antiseruma je treba preskusiti na istovetnost in prisotnost tujih snovi.
(5) Za vsako fazo postopka izdelave je treba predložiti informacije o uporabljenih snoveh biološkega izvora, ki morajo vsebovati:
– podatke o izvoru materiala;
– podrobnosti o predelavi, čiščenju in inaktivaciji, vključno s podatki o validaciji in medprocesni kontroli;
– podrobnosti o vseh preskusih kontaminacije, izvedenih na vsaki seriji snovi.
(6) V primeru dokaza ali suma na prisotnost tujih snovi je potrebno material zavreči ali ga uporabiti le v izjemnih primerih, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja odstranitev ali/in inaktivacijo teh snovi, kar mora biti dokazano z validacijo.
(7) Pri uporabi celičnih bank mora biti dokazano, da so lastnosti celic ostale nespremenjene tudi po zadnjem prenosu (pasaži) v procesu izdelave.
(8) Pri živih oslabljenih cepivih je potrebno dokazati stalnost oslabljenih lastnosti matičnega materiala.
(9) Če je treba, se uradnemu kontrolnemu laboratoriju dostavijo vzorci vhodne biološke snovi ali reagenti za analizno preskušanje.

Navesti je treba opis v obliki monografije z naslednjimi poglavji:
– ime vhodnega materiala, ki izpolnjuje pravila iz 11. člena tega pravilnika in mora biti dopolnjeno s sinonimom blagovne znamke ali sinonimom znanstvenega imena;
– opis snovi v obliki, kot je v Evropski farmakopeji;
– funkcija vhodne snovi;
– preskusi istovetnosti;
– preskus čistote, ki vključuje vrednotenje celotne količine predvidenih nečistot in potencialno škodljivih posameznih nečistot. Po potrebi morajo biti vključeni preskusi tistih nečistot, ki bi v kombinaciji z ostalimi sestavinami zdravila lahko negativno vplivale na stabilnost zdravila ali povzročile napačne rezultate analiz. Dan mora biti opis analiznih postopkov za vrednotenje čistote na vsaki posamezni seriji vhodne snovi;
– posebni previdnostni ukrepi za shranjevanje in po potrebi najdaljši dovoljeni čas shranjevanja.

Glede posebnih ukrepov za preprečevanje prenosa živalskih spongiformnih encefalopatij se uporabljajo določbe 27. člena tega pravilnika.

(1) Dokumentacija mora vključevati podatke v zvezi s kontrolnimi preskusi izdelka, ki jih je mogoče izvršiti v vmesni fazi postopka izdelave.
(2) Pri inaktiviranih ali detoksificiranih cepivih mora biti učinkovitost inaktivacije ali detoksifikacije preverjena na vsaki seriji neposredno po postopku inaktivacije ali detoksifikacije.

Dokumentacija mora vsebovati podatke, ki se nanašajo na preskuse končnega izdelka. Kadar obstajajo ustrezne monografije Evropske farmakopeje, nacionalnega dodatka ali farmakopeje države članice EU, uporabljajo pa se analizni postopki in specifikacije, ki se razlikujejo od monografijskih, je potrebno predložiti dokaz, da končni izdelek ustreza tudi farmakopejskim zahtevam za zadevno farmacevtsko obliko. V dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom morajo biti navedeni vsi preskusi, ki se izvajajo na vsaki seriji končnega izdelka. Pri nerutinskih preskusih je treba navesti pogostost preskušanja. Navedene morajo biti specifikacijske meje za sproščanje.

(1) Preskusi splošnih lastnosti izdelka morajo biti vključeni med preskuse končnega izdelka, tudi če se izvajajo med procesom izdelave.
(2) Preskusi iz prejšnjega odstavka morajo vključevati, kjer je to primerno, preskus enakomernosti mase, mehanske, fizikalne, kemijske in mikrobiološke preskuse, preskuse fizikalnih lastnosti, kot so gostota, pH, lomni količnik in drugo. Za vsak parameter mora predlagatelj določiti specifikacije.

(1) Preskusi morajo biti dovolj podrobno in natančno opisani, da jih je mogoče zlahka ponoviti.
(2) Preskus biološke aktivnosti mora biti izveden na reprezentativnem vzorcu iz proizvodnje zadevne serije ali pa na naključno izbranih enotah končnega izdelka, ki morajo biti posamično preskušane.
(3) Kjer je to potrebno, se izvede specifičen preskus istovetnosti.
(4) Pri zdravilih z velikim številom ali nizko vsebnostjo učinkovin, kjer bi bilo vrednotenje vseh učinkovin zapleteno in bi ga bilo težko izvesti na vsaki proizvodni seriji, se lahko izjemoma izpusti preskus ene ali več učinkovin, pod izrecnim pogojem, da se takšni preskusi opravljajo v vmesnih, čim kasnejših fazah postopka izdelave. Takšna poenostavitev se ne sme razširiti na vse učinkovine. Kljub poenostavitvi je treba predložiti analizni postopek za količinsko vrednotenje vseh učinkovin, da je omogočeno preverjanje kakovosti zdravila v prometu.

Če so analizni postopki na voljo, je potrebno dodatke in njihove sestavine preskusiti v končnem izdelku.

(1) Pri pomožnih snoveh, pri katerih je to potrebno, morajo biti izvedeni vsaj preskusi istovetnosti.
(2) Analizni postopek za preskus istovetnosti barvil mora omogočati preverjanje skladnosti barvil s predpisi o dovoljeni uporabi barvil v zdravilih.
(3) Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene mejne vrednosti konzervansov ter preskus zgornje dovoljene meje vsebnosti vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko povzročile neželene učinke.

Poleg farmakološko-toksikoloških preskusov v ustreznem delu dokumentacije je treba predložiti podrobne podatke o preskusih za ugotavljanje varnosti. To so predvsem študije za ugotavljanje varnosti pri prevelikih odmerkih, ki morajo biti izvedene na najmanj eni od najbolj občutljivih ciljnih živalskih vrst ter z najmanj tistim priporočenim načinom dajanja zdravila, ki predstavlja največje tveganje.

Preskus sterilnosti in čistote je potrebno opraviti kot dokaz o nekontaminiranosti s tujki ali drugimi snovmi glede na naravo zdravila, metodo in pogoje izdelave.

Kjer je to primerno, je potrebno na izdelku v končnem vsebniku izvesti preskus preverjanja inaktivacije.

Vsaka serija liofiliziranega izdelka mora biti preskušena na ostanek vlage.

Na vsakem končnem polizdelku ali vsaki seriji končnega izdelka je treba izvesti in vitro ali in vivo preskus učinkovitosti, da se dokaže in zagotovi konsistentnost učinkovitosti zdravila med serijami in skladnost s specifikacijami. Uporabiti je potrebno ustrezne referenčne snovi, kadar so te na voljo in upoštevati primerne meje zaupanja. V izjemnih okoliščinah se lahko preskus učinkovitosti izvede v vmesni, čim kasnejši fazi postopka izdelave.

(1) Zaradi utemeljitve roka uporabnosti zdravila je treba navesti preskuse, s katerimi je bil določen rok uporabnosti. Obvezno morajo biti predložene študije pri normalnih pogojih shranjevanja (realni preskusi stabilnosti), izvedene na zadostnem številu serij, izdelanih v skladu z opisanim postopkom izdelave in vzorcih zdravil, shranjenih v končnih vsebnikih. Študije morajo vključevati preskuse biološke in fizikalno-kemijske stabilnosti.
(2) Če je potrebno, morajo biti pri predmešanicah dane informacije o roku uporabnosti zdravila po različnih fazah mešanja, ki se izvajajo v skladu z navodili za pripravo predmešanic.
(3) Pri zdravilih, ki jih je potrebno pred uporabo rekonstituirati, je treba podati predlagan rok uporabnosti izdelka, rekonstituiranega v skladu s priporočili. Potrebno je predložiti podatke, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti.
(4) Zaključek študij stabilnosti mora vsebovati rezultate, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja, in specifikacije končnega izdelka do izteka roka uporabnosti.

Pri tistih zdravilih, ki se istočasno uporabljajo na velikem številu živali, se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni podana v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

Pri zdravilih, ki vsebujejo ali so se sestavljena iz gensko spremenjenih organizmov (GSO) se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni navedena v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

V tem poglavju se predložijo vse ostale potrebne informacije, ki ne spadajo v prejšnja poglavja in se nanašajo na farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije o zdravilu.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti zdravil v prometu se izvaja v skladu z načeli dobre kontrolne laboratorijske prakse in po veljavnih preskusnih metodah, ki so navedene in opisane v delih dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet, ki opredeljuje kakovost končnega izdelka in njegovo stabilnost. Uporabljajo se lahko tudi metode, ki so v skladu z določbami 10. člena Zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02-ZKrmi in 67/02; v nadaljnjem besedilu: zakon).
Pri kontroli kakovosti zdravila, ki vključuje analizno preskušanje, se oceni tudi ovojnina, navodilo za uporabo in pripadajoča oprema.

Zdravilo je glede preskušanih parametrov ustrezno, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja, ki veljajo do izteka roka uporabnosti zdravila. Pri oceni se upošteva skladnost specifikacijskih meja z merili, navedenimi v virih iz 10. člena zakona.

Analizno preskušanje zdravila z namenom redne kontrole kakovosti zdravil v prometu vključuje rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 65. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Redna kontrola kakovosti zdravila v prometu mora vključiti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– še najmanj en kritičen parameter glede na farmacevtsko obliko in deklarirano zdravilno učinkovino po strokovni presoji uradnega kontrolnega laboratorija.

(1) Redna kontrola kakovosti zdravil v prometu pomeni ustrezno stopnjo kontrole kakovosti zdravil v prometu, tako da se v petih letih vsaj enkrat preveri kakovost vsakega zdravila z dovoljenjem za promet. Izvzeta so zdravila, ki imajo dovoljenje za promet po centraliziranem postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom. Pri zdravilih, pri katerih je uradni kontrolni laboratorij opazil pri predhodnih kontrolah odstope od specifikacij, se izvede ponovna kontrola kakovosti praviloma v obdobju enega leta.
(2) Uradni kontrolni laboratorij se lahko odloči za pogostejše kontrole v petletnem obdobju na podlagi:
– informacije o možnih nepravilnostih, ki pa niso razlog za izredno kontrolo kakovosti;
– strokovno utemeljenega mnenja o zdravilih, ki predstavljajo visoko stopnjo tveganja za žival;
– velike porabe zdravila v prometu (velike serije, veliko število serij);
– spremembe v dokumentaciji, predloženi v postopku pridobivanja dovoljenja za promet z zdravilom;
– utemeljene zahteve organa, pristojnega za zdravila.

Analizno preskušanje zdravila z namenom izredne kontrole kakovosti zdravil v prometu vključuje rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 65. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

(1) Parametre analiznega preskušanja za izredno kontrolo kakovosti zdravila v prometu določi organ, pristojen za zdravila.
(2) Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, organu, pristojnemu za zdravila, predlagati način izvedbe izredne kontrole.

Izredna kontrola kakovosti se izvaja na zahtevo organa, pristojnega za zdravila ob ugotovljenih nepravilnostih zdravil v prometu ali če obstaja utemeljen sum na nepravilnosti.

(1) Posebna kontrola kakovosti zdravil vključuje strokovno-administrativno oceno dokumentov, če je bila za zadevno serijo že narejena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet ali strokovno-administrativno oceno dokumentov in analizno preskušanje, če za zadevno serijo še ni bila narejena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet.
(2) Če je za varovanje zdravja živali in ljudi ter za varovanje okolja potrebno analizno preskušanje, posebna kontrola v vseh primerih vključuje tudi analizno preskušanje. Analizno preskušanje, potrebno za varovanje zdravja živali in ljudi ter za varovanje okolja, lahko zahteva organ, pristojen za zdravila, organ, pristojen za veterinarastvo, ali uradni kontrolni laboratorij, z ustrezno obrazložitvijo.

(1) Vsaka serija rizičnega zdravila, ki ima dovoljenje za promet z zdravilom, mora biti poslana v posebno kontrolo kakovosti v uradni kontrolni laboratorij.
(2) Če je bila za zadevno serijo že narejena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, mora predlagatelj kontrole uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti certifikat v skladu s temi smernicami, ki ga je izdal pristojni organ na območju EU, Evropskega gospodarskega prostora (EGP) ali Švice ter obrazec MIF (Marketing Information Form).
(3) Če je bila za zadevno serijo že narejena kontrola kakovosti v državi proizvajalca, vendar ne v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, mora predlagatelj kontrole predložiti analizni certifikat proizvajalca, certifikat nacionalnega pristojnega organa, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil v promet, protokol izdelave in preskušanja v skladu z zahtevami za sprostitev ter kopijo vloge za pridobitev posebnega dovoljenja za uvoz rizičnega zdravila.
(4) Če nacionalni pristojni organ nima sedeža v državi članici EU, EGP ali Švici ali če je analizno preskušanje potrebno za varovanje zdravja živali in ljudi ter za varovanje okolja, mora predlagatelj dostaviti tudi ustrezno količino vzorcev in referenčnih standardov za analizno preskušanje.
(5) Če se organ, pristojen za zdravila, in pristojni nacionalni organ države proizvajalca izven EU, EGP ali Švice dogovorita o medsebojnem priznavanju sprostitvenih certifikatov, analizno preskušanje ni potrebno.
(6) Dokumentacijo je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe predlagatelja kontrole o verodostojnosti podatkov.

(1) Analizno preskušanje zdravila z namenom posebne kontrole kakovosti zdravil, ki imajo dovoljenje za promet, vključuje rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 65. členu tega pravilnika, in za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran.
(2) Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.
(3) Analizno preskušanje vključuje tudi oceno ovojnine in navodila za uporabo.

(1) Za vsako serijo rizičnega zdravila, ki nima dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji, je potrebno pred izdajo posebnega dovoljenja za uvoz pridobiti izvid uradnega kontrolnega laboratorija o posebni kontroli kakovosti.
(2) Uradnemu kontrolnemu laboratoriju je predlagatelj kontrole dolžan predložiti analizni certifikat proizvajalca in protokol izdelave in preskušanja v skladu z zahtevami za sprostitev v promet. Poleg tega je dolžan dostaviti še certifikat v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, ki ga je izdal pristojni organ na območju EU, EGP ali Švice ter obrazec MIF (Marketing Information Form) ali, če še ni bila narejena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, certifikat nacionalnega pristojnega organa, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil v promet, ter kopijo vloge za pridobitev posebnega dovoljenja za uvoz rizičnega zdravila.
(3) Predlagatelj kontrole mora uradnemu kontrolnemu laboratoriju dostaviti tudi vzorce in referenčne standarde v primerih, kot je to navedeno v 74. členu tega pravilnika.
(4) Proizvajalčev analizni certifikat končnega izdelka mora biti v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona.

Analizno preskušanje zdravila z namenom posebne kontrole kakovosti zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet, vključuje preskušanje posameznih parametrov v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona.

Izvid o posebni kontroli kakovosti rizičnih zdravil je pozitiven, če so predloženi vsi našteti dokumenti in so v njih vsebovani podatki med seboj skladni in ustrezajo predpisom. Če je potrebno tudi analizno preskušanje posameznih parametrov, je izvid pozitiven, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja oziroma v skladu z merili, navedenimi v virih iz 10. člena zakona.

(1) Rizično zdravilo sme v promet le na podlagi pozitivnega izvida o posebni
kontroli kakovosti rizičnega zdravila uradnega kontrolnega laboratorija.
(2) Vsaka serija rizičnega zdravila mora biti v prometu označena s kontrolno signaturo.

(1) Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet vključuje rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 65. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja vključuje kontrola kakovosti vsake prve serije pred dajanjem v promet tudi prenos preskusnih metod v laboratorije uradnega kontrolnega laboratorija.
Izvzeta so zdravila, ki imajo dovoljenje za promet po centraliziranem postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.
(2) Kontrola kakovosti prve serije zdravila pred dajanjem v promet ni potrebna v primeru dodatnega pakiranja (sprememba velikosti pakiranja) in če je stična ovojnina identična kot pri prvem pakiranju zdravila. Če stična ovojnina dodatnega oziroma spremenjenega pakiranja ni identična, je potrebno izvesti kontrolo kakovosti prve serije.

Kontrola kakovosti prve serije zdravila pred dajanjem v promet mora vključiti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi, s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– oceno proizvajalčevega analiznega certifikata;
– ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran.

(1) Imetnik dovoljenja za promet je odgovoren, da se predložijo uradnemu kontrolnemu laboratoriju v kontrolo kakovosti vzorci vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet skupaj z referenčnimi standardi in dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in referenčne standarde. Prva serija zdravila sme v promet le na podlagi pozitivnega izvida uradnega kontrolnega laboratorija.
(2) Dokumentacijo iz prejšnjega odstavka je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe predlagatelja kontrole o verodostojnosti podatkov.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet vključuje rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 65. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja vključuje kontrola kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet tudi prenos preskusnih metod v uradni kontrolni laboratorij.

(1) Parametre analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet določi organ, pristojen za zdravila.
(2) Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, organu, pristojnemu za zdravila, predlagati način izvedbe kontrole kakovosti zdravil za pridobitev dovoljenja za promet.

Organ, pristojen za zdravila, lahko v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet zahteva kontrolo kakovosti določenega zdravila. Predlagatelj dovoljenja za promet je dolžan predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju zadostno količino vzorcev, referenčnih standardov ter dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in referenčne standarde.

Kontrola kakovosti obsega:
– odvzem vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil;
– prevzem vzorcev in referenčnih standardov za kontrolo kakovosti zdravil, razen pri posebni kontroli kakovosti na podlagi strokovno-administrativne ocene dokumentov;
– prevzem dokumentacije, ki se nanaša na predložene vzorce oziroma vlogo za kontrolo kakovosti in referenčne standarde;
– analizno preskušanje in strokovno oceno predloženih dokumentov;
– vodenje dokumentacije in izdaja izvidov;
– obveščanje o rezultatih kontrole kakovosti zdravil.

(1) Oseba, ki predloži ustrezno količino vzorcev in ustrezno dokumentacijo zdravila uradnemu kontrolnemu laboratoriju, je:
1. za redno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija;
2. za izredno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija ali organa, pristojnega za zdravila;
3. za posebno kontrolo imetnik dovoljenja za promet ali uvoznik zadevne serije zdravila;
4. za kontrolo kakovosti vsake prve serije zdravil pred dajanjem v promet imetnik dovoljenja za promet ali uvoznik zadevne serije zdravila;
5. za kontrolo kakovosti zdravil v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom predlagatelj dovoljenja za promet.
(2) Dokumente za posebno kontrolo kakovosti zdravila, ki nima dovoljenja za promet, mora predlagatelj uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti najmanj 8 dni pred nameravanim uvozom zdravil.

Mesta odvzema vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil so:
– proizvajalec, njegova skladišča zdravil in transportna sredstva, potem ko je odgovorna oseba proizvajalca sprostila zdravilo v promet;
– pravne in fizične osebe, ki opravljajo promet z zdravili na debelo, ter njihova skladišča in transportna sredstva;
– veterinarske lekarniške postaje;
– lekarne z vsemi organizacijskimi enotami;
– specializirane prodajalne za prodajo zdravil na drobno.

(1) Za redno kontrolo kakovosti zdravil je potrebno pri odvzemu vzorcev pokriti vse segmente trga in upoštevati geografsko in demografsko merilo.
(2) Pri odvzemu vzorcev mora biti prisotna odgovorna oseba ali drug strokovni delavec pravne ali fizične osebe, kjer se izvaja odvzem vzorcev.
(3) Vzorčenje poteka po načelu naključnega izbora vzorcev, tako da je zagotovljen reprezentativen vzorec. Število enot vzorca se določi na podlagi dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet.

(1) Ob odvzemu vzorcev mora pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija oziroma organa, pristojnega za zdravila, izdati pravni ali fizični osebi, pri kateri je bil opravljen odvzem zdravila za kontrolo kakovosti, potrdilo o odvzetih vzorcih.
(2) Potrdilo o odvzetih vzorcih vsebuje podatke o odvzeti količini in vrsti zdravila, datumu odvzema in podpis pooblaščenih oseb iz 87. in 89. člena tega pravilnika.
(3) Pooblaščena oseba, ki izvaja odvzem vzorcev, mora voditi zapisnik na način, ki omogoča sledljivost. Zapisnik o odvzemu vzorcev za redno kontrolo kakovosti zdravila mora izdati v osmih dneh po opravljenem odvzemu v štirih izvodih. Po en izvod zapisnika dobijo pravna ali fizična oseba, kjer je bil opravljen odvzem vzorcev, imetnik dovoljenja za promet, organ, pristojen za zdravila, in uradni kontrolni laboratorij.

(1) Uradni kontrolni laboratorij izda po opravljeni kontroli kakovosti izvid o kontroli kakovosti zdravila, ki vsebuje vsaj naslednje podatke:
– evidenčne oznake uradnega kontrolnega laboratorija;
– ime zdravila;
– oznako serije in firmo oziroma naziv proizvajalca;
– firmo oziroma naziv imetnika dovoljenja za promet pri zdravilih, ki imajo dovoljenje za promet;
– rok uporabnosti zdravila;
– pravno oziroma fizično osebo, ki je poslala vzorce v kontrolo oziroma pri kateri so bili odvzeti;
– datum izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje kontrole kakovosti;
– oznaka EU, EGP ali nacionalnega dokumenta o sprostitvi zadevne serije pri posebni kontroli kakovosti;
– datum izvida;
– podpis odgovorne osebe.
(2) V primeru analiznega preskušanja izvid vsebuje vsaj še naslednje podatke:
– farmacevtsko obliko, jakost in pakiranje;
– pogoje shranjevanja;
– kakovostno sestavo zdravila;
– specifikacije in rezultate analiznih preskušanj;
– oceno stične in zunanje ovojnine, navodil za uporabo in pripadajoče opreme;
– podatke o karenci;
– ciljno živalsko vrsto.
(3) Na podlagi izvedenih kontrol da uradni kontrolni laboratorij na koncu izvida kratko poročilo o kakovosti zdravila.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila mora uradni kontrolni laboratorij izdati:
– v šestih mesecih (180 dni) od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje redne kontrole kakovosti;
– v treh mesecih (90 dni) od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje izredne kontrole kakovosti;
– v štirih mesecih (120 dni) od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje kontrole kakovosti prve serije zdravil pred dajanjem v promet;
– v dveh mesecih (60 dni) od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje posebne kontrole v primeru analiznega preskušanja oziroma v 7 dneh v primeru strokovno-administrativne ocene dokumentov.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila izda uradni kontrolni laboratorij v treh izvodih, od katerih dobijo po en izvod imetnik dovoljenja za promet ali uvoznik pri posebni kontroli neregistriranih rizičnih zdravil, organ, pristojen za zdravila, in uradni kontrolni laboratorij.

(1) Uradni kontrolni laboratorij izda skladno z 91. in 92. členom tega pravilnika izvid, ki mora biti posebej označen v primeru:
– odstopanj od specifikacij glede kakovosti;
– če imetnik dovoljenja za promet oziroma predlagatelj kontrole ne zagotovi zadostne količine vzorcev;
– če imetnik dovoljenja za promet oziroma predlagatelj kontrole ne zagotovi predpisane dokumentacije ali referenčnih standardov oziroma obojega;
– če dokumentacija o zdravilu ni ustrezna.
(2) Organ, pristojen za zdravila, na podlagi obravnave izvidov uradnega kontrolnega laboratorija o kontroli kakovosti zdravila v 30 dneh ustrezno ukrepa in o tem obvesti vse udeležene strani.

(1) Stroške odvzetih vzorcev za redno kontrolo kakovosti krije imetnik dovoljenja za promet na podlagi računa v skladu z veljavno ceno zdravila, ki ga izda pravna ali fizična oseba, kjer je bil vzorec odvzet.
(2) Za kontrolo kakovosti zdravil, ki imajo dovoljenje za promet, uradni kontrolni laboratorij zaračuna stroške kontrole kakovosti imetniku dovoljenja za promet z zadevnim zdravilom. Za kontrolo kakovosti zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet z zdravilom, uradni kontrolni laboratorij zaračuna vse ostale stroške kontrole predlagatelju kontrole.
(3) Ne glede na prejšnji odstavek plača stroške izredne kontrole zdravila imetnik oziroma predlagatelj dovoljenja za promet le, če se izkaže, da kakovost zdravila ne ustreza določilom dovoljenja za promet, sicer pa plača stroške predlagatelj izredne kontrole.

Farmakološko-toksikološko preskušanje zdravila izvajajo preskuševalci zdravila z namenom, da ugotovijo farmakodinamske, farmakokinetične in toksikološke lastnosti zdravila, in sicer s poskusi na laboratorijskih živalih, izoliranih organih, tkivih in drugih farmakoloških modelih in nakažejo možne učinke na ciljnih živalih.

(1) Postopki in vsebina farmakološko-toksikološkega preskušanja zdravila morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka ob upoštevanju načel dobre laboratorijske prakse in veljavnih predpisov.
(2) Vsi rezultati morajo biti zanesljivi in splošno uporabni. Kadarkoli je to možno, je treba uporabiti matematične in statistične postopke pri načrtovanju preskusnih postopkov in ovrednotenju rezultatov. Rezultate je treba ovrednotiti glede na resnost določenega bolezenskega stanja.

Preskuševalec zdravila, ki farmakološko-toksikološko preskuša zdravilo, je pravna ali fizična oseba, ki izpolnjuje pogoje glede prostorov, opreme, števila in izobrazbe kadrov, ter načel dobre laboratorijske prakse, ki so potrebni za zadevno preskušanje, in so v skladu s predpisi.

Izpolnjevanje pogojev iz prejšnjega člena ocenjuje ocenjevalec dobre laboratorijske prakse skladno s predpisi, ki opredeljujejo pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci farmakološko-toksikoloških lastnost zdravil.

Dokumentacija za vsako posamezno preskušanje mora biti v skladu z določili dobre laboratorijske prakse in mora vsebovati najmanj podatke o:
– preskušanju, preskuševalcu in reference;
– namenu preskušanja;
– laboratorijskih živalih (vrsta, spol, starost, teža in druge potrebne podatke);
– zdravilu v preskušanju (ime, številka serije, kakovostna sestava in druge potrebne podatke). Pomožno snov, ki se prvič uporablja na farmacevtskem področju, je treba pri preskušanju obravnavati kot učinkovino;
– eksperimentalnih pogojih v preskušanju;
– rezultatih preskušanja.

Dokumentacija o varnosti mora izkazovati:
a) potencialno toksičnost zdravila ter vse nevarne ali neželene škodljive učinke, ki se lahko pojavijo na živalih pri predpisanem načinu uporabe;
b) farmakološke lastnosti zdravila, kakovostno in količinsko ovrednotenje, glede na predlagano uporabo ter podatke o možni terapevtski učinkovitosti zdravila na ciljni živali;
c) potencialno škodljive učinke zaostankov zdravila ali njegovih metabolitov na človeka pri zaužitju živil, ki se pridobivajo iz zdravljenih živali ter težave, ki jih zaostanki teh povzročijo pri industrijski predelavi živil živalskega izvora;
d) potencialno tveganje, ki nastaja zaradi izpostavljenosti človeka zdravilu med dajanjem zdravila živali;
e) potencialno tveganje za okolje, ki je posledica uporabe zdravila.

Podatki o varnosti morajo biti predstavljeni skladno z znanstveno priznanimi metodami in omogočati oceno nakazanega terapevtskega potenciala zdravila ter tveganja, ki je povezano z uporabo zdravila.

Podatki o varnosti vključujejo farmakološko preskušanje zdravila, ki se izvaja na laboratorijskih živalih in ciljnih živalskih vrstah, in omogoča razumevanje farmakokinetskega in farmakodinamskega mehanizma delovanja zdravila, iz katerih izhajajo njegovi terapevtski učinki ter pomagajo pri oceni njegove toksičnosti

(1) Podatki o varnosti vključujejo preskušanje toksičnosti zdravila, ki se ocenjuje na podlagi naslednjih študij:
– študije toksičnosti enkratnih odmerkov, ki omogočajo napoved možnih učinkov akutnega prekomernega odmerjanja zdravila na ciljnih živalskih vrstah, možnih učinkov po nenamernem zaužitju pri človeku ter napovedi odmerkov, ki bi jih bilo možno uporabiti v študijah pri ponovljenih odmerkih. Te študije se izvajajo na najmanj dveh živalskih vrstah sesalcev in na dva načina dajanja zdravila. Ena vrsta sesalcev se lahko zamenja s ciljno živalsko vrsto;
– študije toksičnosti pri ponovljenih odmerkih omogočajo odkrivanje fizioloških in/ali patoloških sprememb, ki so povezane z odmerjanjem zdravila in pogostnostjo dajanja. Če je zdravilo namenjeno zdravljenju živali za proizvodnjo živil, se te študije izvajajo na najmanj dveh vrstah eksperimentalnih živali, od katerih ena ne sme biti glodalec in se zdravilo daje peroralno, študija pa mora trajati najmanj 90 dni. Če je zdravilo namenjeno zdravljenju ostalih živali, se študije izvajajo le na eni vrsti eksperimentalnih živali, lahko pa se nadomestijo s študijami, izvedenimi na ciljnih živalih. Proučiti je treba obnašanje, rast, hematološke in fiziološke parametre, zlasti v organih izločanja, izvide raztelesbe in histološke izvide;
– študije tolerance omogočajo ugotavljanje netolerance določenih živalskih vrst na zdravilo v preskušanju pri navedenem odmerjanju;
– študije reproduktivne toksičnosti omogočajo oceno vpliva zdravila v preskušanju na reproduktivne funkcije pri samcih ali samicah ali neželene učinke na potomcih. Če je zdravilo namenjeno zdravljenju živali za proizvodnjo živil, je treba opraviti dvogeneracijsko študijo na najmanj eni živalski vrsti, ponavadi na glodalcu. Zdravilo se v najmanj treh različnih odmerkih daje samcem in samicam v primernem času pred parjenjem in vse do odstavitve generacije F2. Pri največjem odmerku se morajo pokazati neželeni učinki, najmanjši odmerek ne sme spodbuditi nobenega znaka toksičnosti. Proučiti je potrebno učinke na plodnost, brejost in materinsko obnašanje samice, na sesanje, rast in razvoj F1 potomcev od spočetja do zrelosti in na razvoj potomcev do odstavitve;
– študije embriotoksičnosti oziroma fetotoksičnosti, ki vključujejo teratogenost omogočajo oceno vpliva zdravila na potomce. Če je zdravilo namenjeno zdravljenju živali za proizvodnjo živil, se te študije izvajajo na najmanj dveh vrstah eksperimentalnih sesalcev, od katerih je ena kunec. Če je zdravilo namenjeno zdravljenju ostalih živali, se študije izvajajo le na eni vrsti eksperimentalnih živali, ki je lahko tudi ciljna živalska vrsta;
– študije mutagenosti omogočajo oceno vpliva zdravila na celični genetski material. Proučiti je treba vsako snov v zdravilu;
– študije rakotvornosti se zahtevajo za zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje živali za proizvodnjo živil, za zdravila z učinkovino, ki je podobna drugi učinkovini, za katero je rakotvornost dokazana, ter če so študije mutagenosti ali toksičnosti pokazale možen rakotvorni učinek.
(2) Če je zdravilo namenjeno za lokalno uporabo, je potrebno preučiti sistemsko absorpcijo pri ciljni živalski vrsti in se odločiti o potrebi po preskusih toksičnosti pri ponovljenih odmerkih, reproduktivni toksičnosti ali rakotvornosti. Ti preskusi pa morajo biti izvedeni, če se pri predpisanih pogojih uporabe lahko pričakuje, da žival zdravilo zaužije ali če bi zdravilo lahko prišlo v živilo, pridobljeno iz zdravljene živali.

Podatki o varnosti vključujejo tudi študije imunotoksičnosti, če se pri ponovljenih odmerkih ugotovijo specifične spremembe v teži limfnih organov in/ali histološke spremembe v celičnosti limfnih tkiv, kostnega mozga ali perifernih levkocitov, študije mikrobioloških lastnosti zaostankov na humano črevesno floro in na mikroorganizme, ki se uporabljajo v industrijski predelavi hrane, podatke o učinkih zdravil ali snovi za uporabo v veterinarski medicini na človeka.

Podatki o varnosti vključujejo študije ekotoksičnosti zdravila ali njegovih metabolitov. V prvi fazi je potrebno proučiti toksičnost na okolje glede na ciljno živalsko vrsto, način uporabe in dajanja, izločanje in obstojnost zdravila ali njegovih metabolitov v izločkih in glede na način odstranjevanja neporabljenih ali odpadnih zdravil. Glede na podatke, pridobljene v prvi fazi študije, je potrebno v drugi fazi še dodatno proučiti vplive na ekosisteme, na zemljo, zrak, vodo, na vodne organizme in druge neciljne organizme.

Dokumentacija o varnosti zdravila mora vsebovati:
– uvodni del z opisom učinkovine;
– podrobni opis učinkovine, ki vključuje podatke o mednarodnem nelastniškem imenu (INN), kemijskem imenu (IUPAC), številu CAS, terapevtski in farmakološki klasifikaciji, podatke o sinonimih in okrajšavah, strukturni in molekulski formuli, molekulski masi, stopnji čistote, količinski in kakovostni sestavi nečistot, opis fizikalnih lastnosti, podatke o tališču in vrelišču, topnosti v vodi ter v organskih topilih (g/l) z navedbo temperature, gostoti, lomnem količniku, sučnosti in drugo;
– opis načina preskušanja, živalskih vrst v preskušanju, razlogov za opustitev določenih testov;
– uporabljene statistične metode;
– objektivno diskusijo o pridobljenih rezultatih in oceno morebitnega tveganja za ljudi zaradi zaostankov pri dajanju zdravila ali tveganja za okolje;
– podatke, potrebne za pripravo kliničnega preskušanja zdravila in preliminarno oceno neželenih učinkov ali možnosti zdravljenja toksičnih učinkov zdravila;
– pri zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljena iz gensko spremenjenih organizmov (GSO), je potrebno predložiti: tehnične podatke, podatke o vseh dovoljenjih pristojnih oblasti o uporabi gensko spremenjenih organizmov za raziskave in razvoj, rezultate vseh preiskav, izvedenih za raziskave in razvoj in oceno ogroženosti okolja. Ta ocena je lahko podana tudi v delu dokumentacije, ki se nanaša na kakovost zdravila, če dokumentacije o varnosti ni potrebno predložiti, glede na vrsto vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;
– zaključno strokovno poročilo, ki bo vsebovalo analizo vseh zbranih podatkov, skladno z zadnjimi znanstvenimi dognanji ter zaključke.

Preskušanje zaostankov mora pokazati:
– do kakšne količine in kako dolgo zaostanki zdravila ali njegovi metaboliti ostajajo v tkivih zdravljene živali ali v živilih, ki se pridobivajo iz takih živali;
– da je možno določiti realno karenco zdravila, ki jo je možno upoštevati v običajnih pogojih reje in vzreje, da se prepreči tveganje za zdravje potrošnika živil, pridobljenih iz zdravljenih živali, ali težave pri industrijski predelavi živil;
– da so na voljo analizne metode za določanje zaostankov, primerne za rutinsko uporabo, ki lahko potrdijo skladnost s karenco zdravila.

Preskušanje zaostankov vključuje podatke o metabolizmu in kinetiki zaostankov in sicer:
– farmakokinetične podatke, absorpcijo, porazdelitev, biotransformacijo in izločanje. Za pridobitev teh podatkov je potrebno zdravilo ciljni živali dajati v največjem priporočenem odmerku. Podrobno mora biti opisan obseg absorpcije glede na način dajanja zdravila. Če se izkaže, da je resorpcija zdravila za lokalno uporabo zanemarljiva, nadaljnje študije o zaostankih niso potrebne. Podrobno mora biti opisana tudi porazdelitev zdravila v ciljni živali, pri čemer je treba proučiti kopičenje lipofilnih snovi, možnost vezave na plazemske beljakovine, prenos v mleko, jajca ali med, opisane morajo biti poti izločanja zdravila iz ciljne živali, določeni morajo biti glavni metaboliti in opisane njihove značilnosti;
– podatke o izločanju zaostankov, ki omogočajo določanje hitrosti izločanja zaostankov iz ciljne živali po zadnjem dajanju zdravila z namenom določanja karence.

Preskušanje zaostankov vključuje rutinske, dovolj občutljive in zanesljive, podrobno opisane in validirane analizne postopke, ki omogočajo zanesljivo odkrivanje prekoračitev zakonsko določenih najvišjih dovoljenih količin zaostankov.

Dokumentacija o preskušanju zaostankov mora vsebovati:
– uvod z opisom in bibliografskimi podatki;
– podrobne podatke o zdravilu, ki vključujejo njegovo sestavo, čistoto, oznako serije, povezanost s končnim izdelkom ter označene snovi, skupaj z lego označenih atomov v molekuli;
– opis načina preskušanja, natančen opis živalskih vrst v preskušanju, razloge za opustitev določenih preskusov;
– uporabljene statistične metode;
– objektivno diskusijo o pridobljenih rezultatih in oceno morebitnega tveganja za ljudi zaradi zaostankov zdravila ali tveganja za okolje;
– zaključno strokovno poročilo, ki vsebuje analizo vseh zbranih podatkov, skladno z zadnjimi znanstvenimi dognanji ter zaključke.

Poleg določb, ki veljajo za vsa zdravila, za imunološka zdravila veljajo tudi posebne določbe, ki se nanašajo na oceno razmerja med tveganjem in koristmi ter možnosti razširitve živih organizmov, ki jih vsebujejo nekatera cepiva, na necepljene živali iste živalske vrste ali na druge morebitno izpostavljene živalske vrste ali človeka.

Dokumentacija za pridobitev dovoljenja za promet, ki se nanaša na oceno varnosti, mora poleg določb, ki veljajo za vsa zdravila, vsebovati tudi naslednje zahteve:
– splošne zahteve: poskusi morajo biti izvedeni na ciljni živalski vrsti; odmerek se mora nanašati na najvišji titer ali potenco, na katero se vloga nanaša; preskuša se vzorec serije izdelane v skladu z opisanim postopkom izdelave;
– varnost pri enkratnem odmerku, pri čemer se uporabijo priporočeni odmerki za vsak predlagan način dajanja imunološkega zdravila za vsako ciljno živalsko vrsto in kategorijo živali (tudi najmlajše živali, še primerne za dajanje zdravila), se po potrebi opravijo post mortem makro- in mikroskopske preiskave mesta injiciranja; živali je treba opazovati in pregledovati najmanj 14 dni po dajanju zdravila (lokalne in sistemske reakcije, rektalna temperatura, proizvodnost in ostala objektivna merila);
– varnost pri prekomernem odmerjanju enkratnega odmerka: prekomerno odmerjanje se lahko pričakuje pri najbolj občutljivih kategorijah živalske vrste; po potrebi se opravijo post mortem makro- in mikroskopske preiskave mesta injiciranja; živali je treba opazovati in pregledovati najmanj 14 dni po dajanju zdravila (lokalne in sistemske reakcije, rektalna temperatura in ostala objektivna merila);
– varnost pri večkratnem odmerku: se izvaja pri najbolj občutljivih kategorijah živalske vrste; po potrebi se opravijo post mortem makro in mikroskopske preiskave mesta injiciranja; živali je treba opazovati in pregledovati najmanj 14 dni po dajanju zdravila (lokalne in sistemske reakcije, rektalna temperatura in ostala objektivna merila);
– študije vpliva na reproduktivne funkcije: izvajajo se pri priporočenem odmerku in načinu dajanja zdravila pri samcih ter brejih in nebrejih samicah, vključujejo pa tudi preučevanje teratogenih in abortivnih učinkov ter škodljivih učinkov na potomce, če je to potrebno;
– študije imunoloških funkcij: izvajajo se, če bi lahko zdravilo imelo škodljiv učinek na imunološki sistem cepljene živali;
– posebne zahteve za živa cepiva: potrebno je preučiti širjenje vakcinalnega seva iz cepljene na necepljeno žival, vključno z neciljnimi živalmi ali človekom; izločke (blato, urin, idr.), mleko in jajca je potrebno preskusiti na prisotnost mikroorganizmov, posebej je potrebno posvetiti pozornost predilekcijskim mestom za replikacijo mikroorganizmov. V primeru živih cepiv proti zoonozam pri živalih za proizvodnjo živil je ta študija obvezna; vračanje virulence atenuirani vakcini je potrebno raziskati z materialom iz stopnje prehoda med matično kulturo in končnim izdelkom, ki je najmanj oslabljen. Potrebno je izvesti najmanj pet prehodov skozi živali ciljne vrste na način, ki bi najverjetneje lahko privedel do vračanja virulence; po potrebi se preskušajo še druge biološke lastnosti vakcinalnega seva (npr. nevrotropizem); potrebno je dati obrazložitev verjetnosti rekombinacije genomske preureditve z divjimi ali drugimi sevi.

Običajno pri imunoloških zdravilih ni potrebno izvajati študij zaostankov. Vendar pa je v primerih, ko se pri izdelavi zdravil uporabljajo dodatki in /ali konzervansi, potrebno upoštevati možnost zaostankov teh v živalih in živilih živalskega izvora. Po potrebi je potrebno preučiti učinke teh zaostankov. Poleg tega je v primeru živega cepiva proti boleznim, ki so zoonoze, možno zahtevati tudi določitev zaostankov na mestu injiciranja.
Za ta zdravila je potrebno predlagati karenco, z obrazložitvijo.

Potrebno je prikazati vse znane interakcije z drugimi zdravili. Laboratorijske rezultate je po potrebi potrebno dopolniti s podatki iz študij na terenu.

Potrebno je prikazati vpliv na okolje in sicer:
– oceniti morebitni obseg izpostavljenosti okolja zadevnemu zdravilu ob upoštevanju ciljne živalske vrste, načina dajanja in možnosti prehajanja zdravila v okolje, načina izločanja ter odlaganja neuporabljenih ali odpadnih snovi;
– če se nakaže morebitna izpostavljenost okolja zdravilu, se izvedejo še študije ekotoksičnosti oziroma toksičnosti na zemljo, zrak, vodne sisteme in neciljne organizme, vse v skladu z veljavnimi predpisi.

Klinično se lahko preskušajo vsa zdravila, ne glede na to ali so že pridobila dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji ali v EU, oziroma ne glede na fazo raziskave, ki že poteka.

(1) Predlagatelj kliničnega preskušanja je pravna ali fizična oseba, ki organu, pristojnemu za zdravila, priglasi klinično preskušanje.
(2) Predlagatelj kliničnega preskušanja je lahko:
– naročnik oziroma sponzor kliničnega preskušanja;
– preskuševalec oziroma glavni raziskovalec, ki nastopa v imenu naročnika oziroma sponzorja, in ima sedež v Republiki Sloveniji ali v EU;
– pristojno ministrstvo oziroma organ, pristojen za veterinarstvo.

Zdravilo lahko preskuša pravna ali fizična oseba, ki ima dovoljenje za opravljanje veterinarske dejavnosti.

Dokumentacija v postopku kliničnega preskušanja je zaupna in se razkrije le na zahtevo pravosodnih organov v postopkih pred sodišči ali na zahtevo pristojnega inšpektorja.

Naročnik oziroma sponzor:
1. določi glavnega raziskovalca;
2. določi preskuševalca; naročnik in preskuševalec ali glavni preskuševalec s podpisom potrdita soglasje o priglašenem protokolu preskušanja in o vsaki morebitni spremembi pred in med preskušanjem. To vključuje tudi zagotavljanje standardnih operativnih postopkov za vse elemente (faze) protokola in datiranje podpisov;
3. zagotovi ustrezno zavarovanje svoje odgovornosti za morebitno škodo povzročeno lastnikom živali, ki so vključene v preskušanje;
4. zagotovi zadostne predklinične in klinične podatke o zdravilu v preskušanju in jih v ustrezni pisni obliki predloži preskuševalcu oziroma glavnemu raziskovalcu. Med potekom preskušanja obvešča preskuševalca oziroma glavnega raziskovalca o vseh novih pomembnih podatkih v zvezi z zdravilom v preskušanju in preskušanjem;
5. zagotovi ustrezno dokazilo o rezultatih in oceno predkliničnega (analiznega in farmakološko-toksikološkega) preskušanja ter oceno o kakovosti zdravila v preskušanju;
6. zagotovi ustrezno količino ustrezno pakiranih in označenih vzorcev za preskušanje;
7. organu, pristojnemu za zdravila, prijavi vse resne škodljive neželene učinke, ki imajo za posledico smrt ali neposredno življenjsko ogroženost, ter ostale resne neželene škodljive učinke najpozneje v 7 dneh od nastanka dogodka;
8. organu, pristojnemu za zdravila, prijavi ostale resne škodljive neželene učinke v 15 dneh od nastanka dogodka;
9. obvesti glavnega raziskovalca in ostale raziskovalce o neželenih škodljivih učinkih preiskovanega zdravila iz 7. in 8. točke tega člena, ki so bili ugotovljeni v tej raziskavi v drugih centrih, čeje raziskava multicentrična;
10. v primeru škode, nastale zaradi kliničnega preskušanja, plača lastniku ciljnih živali, ki so vključene v preskušanje, odškodnino in nadomestilo za ustrezno nego;
11. poroča organu, pristojnemu za zdravila, v 90 dneh po končanem kliničnem preskušanju, da je študija končana. Pri dolgotrajnejših in zahtevnejših raziskavah mora na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, pripraviti tudi vmesno poročilo o poteku preskušanja. V primeru predčasno končanega preskušanja ali prekinitve preskušanja, o tem v 15 dneh obvesti organ, pristojen za zdravila;
12. pripravi popolno dokumentacijo, potrebno za priglasitev kliničnega preskušanja;
13. pred začetkom preskušanja mora pridobiti odločbo organa, pristojnega za zdravila, o priglašenem izvajanju preskušanja v skladu z veljavnimi predpisi;
14. zagotovi nadzor poteka preskušanja z določitvijo presojevalca oziroma avditorja in nadzornika oziroma monitorja;
15. zagotovi ustrezno označevanje zdravila v preskušanju, ki vsebuje vsaj naslednje podatke: ime zdravila, mednarodno nelastniško ime ali drugo identifikacijsko oznako, ime proizvajalca, rok uporabnosti, številko serije, oznako, da je vzorec namenjen kliničnemu preskušanju, ter ostale oznake, odvisno od vrste raziskave. Čegre za slepo preskušanje, mora naročnik oziroma sponzor zagotoviti, da je zdravilo v preskušanju kodirano, oziroma primerno označeno;
16. zagotovi pravočasno obveščanje organa, pristojnega za zdravila, in glavnega raziskovalca o dodatkih oziroma spremembah predloženega protokola preskušanja v skladu z veljavnimi predpisi;
17. s pogodbo lahko prenese del svojih pooblastil raziskovalni organizaciji kot pogodbeni stranki, razen odgovornosti za klinično preskušanje. Pooblaščena raziskovalna organizacija predloži pisni dokaz o prenosu pooblastil in pisne dokaze o usposobljenosti za izvajanje prevzetih nalog;
18. pred začetkom kliničnega preskušanja pridobi in dokumentira soglasje lastnika živali, ki bodo predmet preskušanja. Še posebno mora biti lastnik živali pisno obveščen o posledicah za živali, ki so predmet preskušanja, glede poznejše oddaje živali v zakol in možnostih pridobivanja neoporečnih živil živalskega izvora od teh živali. Kopija tega obvestila, podpisana in datirana s strani lastnika živali, mora biti vključena v dokumentacijo o preskušanju.

Preskuševalec zdravila:
1. da soglasje k imenovanju glavnega raziskovalca in ostalih raziskovalcev ter k uporabi prostorov, kadrov in opreme pri izvajanju preskušanja;
2. skupaj s sponzorjem oziroma naročnikom preskušanja podpiše in datira protokol preskušanja in vse morebitne spremembe ali dopolnitve že priglašenega preskušanja;
3. zagotovi glavnemu raziskovalcu pogoje za izvajanje kliničnega preskušanja;
4. zagotovi nemoteno delo presojevalca oziroma avditorja, nadzornika oziroma monitorja in ocenjevalca dobre klinične prakse v postopku kliničnega preskušanja zdravil.

Glavni raziskovalec v kliničnem preskušanju je doktor veterinarske medicine z licenco, z najmanj dvema letoma izkušenj v kliničnih preskušanjih ter z dodatno izobrazbo oziroma usposobljenostjo, če je ta po mnenju organa, pristojnega za zdravila, potrebna glede na zadevno preskušanje.

Pred začetkom preskušanja glavni raziskovalec:
1. predloži kratek življenjepis ali dokumentacijo, iz katere sta razvidna njegova strokovnost in usposobljenost za glavnega raziskovalca;
2. podpiše izjavo, da je seznanjen z lastnostmi zdravila v preskušanju in z namenom preskušanja, ki bo potekalo po predloženem protokolu in v skladu z veljavnimi predpisi o kliničnem preskušanju;
3. izbere sodelavce in jih seznani s protokolom preskušanja, predkliničnimi in kliničnimi podatki o zdravilu, testnimi listi in jih redno obvešča o spremembah protokola ter o zapletih;
4. naročniku oziroma sponzorju predlaga imena raziskovalcev, ki so odgovorni za naslednje naloge:
a. izbrati zadostno število ciljnih živali za poskusne in kontrolne skupine v skladu z vključitvenimi in izključitvenimi merili protokola preskušanja;
b. zagotoviti ciljnim živalim v preskušanju ustrezno obravnavo med preskušanjem in po njem, če se zdravljenje nadaljuje, ali če je posledica zapletov med preskušanjem;
c. zagotoviti natančnost, popolnost, čitljivost in pravočasnost podatkov v zvezi z preskušanjem; podatki so zaupni, vendar dostopni nadzoru naročnika oziroma sponzorja in organa, pristojnega za zdravila;
d. skrbeti za zaupnost tajne oznake (kode) ciljnih živali v preskušanju in zdravila; tajno oznako lahko razkrije glavni raziskovalec po svoji presoji le v nujnih primerih;
e. zagotavljati ustrezno shranjevanje, evidentiranje, izdajanje in porabo vzorcev in neuporabljenih vzorcev ali njihovo uničenje v dogovoru z naročnikom oziroma sponzorjem;
5. brez odlašanja, najpozneje v 24 urah obvesti naročnika oziroma sponzorja, o resnih, neželenih škodljivih učinkih zdravila med preskušanjem. O resnih neželenih dogodkih obvesti naročnika oziroma sponzorja čimprej;
6. zaradi neposredne nevarnosti za ciljne živali v preskušanju prekine preskušanje, o tem obvesti naročnika oziroma sponzorja ter po potrebi da pobudo za spremembo protokola kliničnega preskušanja. Pri tem mora zagotoviti primerno terapijo in spremljanje zdravstvenega stanja ciljnih živali, ki so bile predmet preskušanja;
7. skupaj z naročnikom oziroma sponzorjem določa začetek in zaključek preskušanja;
8. na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, pripravi vmesno poročilo o poteku preskušanja;
9. po končanem preskušanju pripravi končno poročilo o preskušanju.

(1) Raziskovalec v kliničnem preskušanju je doktor veterinarske medicine z veljavno licenco.
(2) V posameznih segmentih kliničnega preskušanja, ki ne vključujejo neposredne veterinarske obravnave preizkušancev, so kot raziskovalci lahko vključeni tudi strokovnjaki z drugo ustrezno izobrazbo, kot npr. magistri farmacije, veterinarski biokemiki.

Ciljnim živalim v preskušanju je treba zagotoviti, da bodo v primeru neugodnih učinkov zdravila ali poteka bolezni, deležne potrebne veterinarske oskrbe med raziskavo in po njej, če je škoda za zdravje nastala v zvezi z raziskavo, oziroma, da bo evtanazirana na primeren način.

Potrebno je definirati bivalni prostor in oskrbo ciljnih živali v preskušanju.

(1) Pri ciljnih živalih, ki so vključene v klinično preskušanje zdravil, morajo biti določeni: vrsta (species), pasma, spol, starost, kategorija, telesna masa, fiziološko stanje in reprodukcijski status.
(2) Pri izbiri ciljne živalske vrste se upošteva stopnja tveganja pri posameznih skupinah.
(3) Pri ciljnih živalih, vključenih v preskušanje, ki sodijo v skupino živali za proizvodnjo živil, in se na koncu kliničnega preskušanja ne evtanazirajo, se mora določiti karenca.

Lastnik ciljne živali, ki je bila vključena v klinično preskušanje, je upravičen do odškodnine v primeru škode, nastale zaradi kliničnega preskušanja in nadomestila oziroma plačila za ustrezno nego te živali.

(1) Pred začetkom preskušanja mora naročnik oziroma sponzor preskušanja ali po njegovem pooblastilu glavni raziskovalec klinično preskušanje priglasiti organu, pristojnemu za zdravila, in pridobiti odločbo o preskušanju.
(2) Priglasitev ni potrebna za neintervencijska klinična preskušanja.

Dokumentacija za priglasitev kliničnega preskušanja vsebuje:
1. vlogo naročnika oziroma sponzorja za priglasitev preskušanja; podpiše jo odgovorna oseba naročnika oziroma sponzorja za klinična preskušanja in farmakovigilanco, ali glavni raziskovalec, ki ima pooblastilo naročnika oziroma sponzorja;
2. izpolnjene obrazce KLPR-VET A, KLPR-VET B, KLPR-VET C in KLPR-VET D, ki so v prilogi tega pravilnika, in so njegov sestavni del;
3. protokol kliničnega preskušanja in testne liste (v slovenskem ali angleškem jeziku), vključno z obrazcem za izdelavo poročila o neželenih škodljivih učinkih zdravila;
4. povzetek protokola kliničnega preskušanja v štirih izvodih v slovenskem jeziku;
5. pozitivno mnenje Republiške etične komisije za poskuse na živalih pri MKGP (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
6. certifikat dobre proizvodne prakse (GMP) izdelovalca (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
7. kratek življenjepis glavnega raziskovalca;
8. dokazilo zavarovalnice o zavarovanju odškodninske odgovornosti naročnika oziroma sponzorja in preskuševalca za primer morebitne škode za ciljne živali v preskušanju, nastale zaradi preskušanja (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
9. poročilo o dosedanjih neželenih škodljivih učinkih zdravila;
10. brošuro za raziskovalca; če zdravilo v preskušanju že ima dovoljenje za promet, predlagatelj namesto brošure za raziskovalca predloži povzetek glavnih značilnosti zdravila, če preskušanje ne presega vsebine tega povzetka;
11. seznam držav, v katerih je zdravilo pridobilo dovoljenje za promet;
12. dodatno dokumentacijo, potrebno za priglasitev, če jo zahteva organ, pristojen za zdravila, za potrebe varovanja zdravja živali in ljudi ter varovanja okolja in zaščito živali v preskušanju.

Dokumentacija je formalno popolna, ko organ, pristojen za zdravila, ugotovi, da vsebuje vse dokumente iz prejšnjega člena in o tem obvesti predlagatelja.

Organ, pristojen za zdravila, v 60 dneh od sprejema formalno popolne vloge o priglasitvi preskušanja lahko:
– izda potrdilo, da je bilo klinično preskušanje priglašeno;
– izda odločbo, da se zahtevek za preskušanje zavrne.

Organ, pristojen za zdravila, lahko med postopkom priglasitve zahteva od predlagatelja dodatne informacije, obrazložitve oziroma dokumentacijo. Do roka izpolnitve dodatnih zahtev, rok za izdajo odločbe ne teče.

(1) Dodatke ali spremembe protokola že priglašenega preskušanja je predlagatelj dolžan predložiti organu, pristojnemu za zdravila, na obrazcu KLPR-VET E, ki je v prilogi tega pravilnika in je njegov sestavni del. Poleg obrazca je potrebno predložiti dokumentacijo, ki utemeljuje dodatek ali spremembo.
(2) Če predlagatelj v 30 dneh ne prejme odgovora organa, pristojnega za zdravila, se šteje, da so spremembe ali dodatki sprejeti.
(3) Organ, pristojen za zdravila, lahko v 60 dneh od sprejema vloge za dodatke ali spremembe protokola že priglašenega preskušanja vlogo zavrne z obrazložitvijo in poukom o pravnem sredstvu.

Stroške priglasitve kliničnega preskušanja določi minister, pristojen za veterinarstvo.

(1) Organ, pristojen za zdravila, lahko med potekom preskušanja začasno ustavi ali prekine klinično preskušanje v naslednjih primerih:
– če ugotovi, da niso izpolnjeni pogoji, navedeni v predpisih ali v vlogi za priglasitev preskušanja;
– če to zahteva varnost preskušane živali ali varovanje zdravja živali in ljudi ter varovanje okolja.
(2) V primeru prekinitve preskušanja morajo raziskovalci ustrezno poskrbeti za ciljne živali v preskušanju. Glavni raziskovalec mora napisati poročilo o začasni ustavitvi ali prekinitvi preskušanja.

(1) Organ, pristojen za zdravila, lahko kadarkoli oceni skladnost kliničnega preskušanja z načeli dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju prek pooblaščenega ocenjevalca.
(2) Ocenjevalca dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju pooblasti pristojni minister.
(3) Ocenjevalec iz prejšnjega odstavka tega člena je lahko veterinar z ustrezno dodatno usposobljenostjo s področja dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju.

(1) Ocenjevalec dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju, po predhodnem dogovoru z naročnikom oziroma sponzorjem in/ali glavnim raziskovalcem, pregleda dokumentacijo, prostore, opremo, način shranjevanja vzorcev in podatkov, ki so v zvezi s preskušanjem na mestu preskušanja, pri sponzorju oziroma naročniku ali njegovem pogodbeniku ter izdelovalcu, če je to potrebno.
(2) Po opravljenem pregledu ocenjevalec iz prejšnjega odstavka pošlje kopijo poročila naročniku oziroma sponzorju.

Imunološko zdravilo je treba dajati v priporočenem odmerku ter na vsak predlagan način za vsako ciljno živalsko vrsto in kategorijo, ki ji je zdravilo namenjeno, vključno z živalmi z najmanjšo starostjo, še primerno za dajanje zdravila. Živali je treba opazovati ter pregledovati na znake sistemskih ali lokalnih reakcij. Če je potrebno, morajo te študije vključevati podrobne post mortem makroskopske in mikroskopske preiskave mesta injiciranja.

Če bi imunološko zdravilo lahko imelo škodljiv učinek na imunski odziv cepljene živali ali vpliv na potomstvo, je potrebno izvesti ustrezne preskuse imunoloških funkcij.

Klinična dokumentacija, ki je sestavni del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, obsega:
1. predklinična preskušanja,
2. klinična preskušanja.

Predklinična preskušanja so potrebna za ugotovitev farmakološke aktivnosti in tolerance izdelka in obsegajo naslednja poglavja:
A. Farmakologija
Farmakodinamika
(1) Farmakodinamska preskušanja morajo ustrezno opisati mehanizem delovanja in farmakološke učinke zdravila, na katerih temelji priporočena uporaba zdravila. Rezultati morajo biti izraženi količinsko in, če je to možno, v primerjavi s snovjo, katere aktivnost je že znana. Tam, kjer se za zdravilno učinkovino zagotavlja višja učinkovitost, je treba prikazati razlike in dokazati statistično značilnost.
(2) Dana mora biti celovita farmakološka ocena o zdravilni učinkovini, s posebnim poudarkom na možnosti neželenih škodljivih učinkov. Morajo biti identificirani učinki načina dajanja zdravila ter njegova farmacevtska oblika.
(3) Eksperimentalne tehnike je potrebno tako natančno opisati, da jih je možno ponoviti. Rezultate je potrebno predstaviti jasno in statistično ustrezno.
(4) V primeru farmacevtske kombinacije morajo farmakodinamske študije izkazovati tiste interakcije, ki bi lahko naredile samo kombinacijo vredno za klinično uporabo. Če kombinacija vključuje novo zdravilno učinkovino, je potrebno to posebej preskušati.
Farmakokinetika
(1) Farmakokinetična preskušanja obsegajo področje opisne farmakokinetike, ki vodi do ocene osnovnih parametrov (izčiščenje iz telesa, volumne porazdelitve, srednji čas prisotnosti, idr.) in področje uporabe teh parametrov za raziskavo odnosov med režimom odmerjanja, plazemsko koncentracijo in koncentracijo v tkivih ter farmakološkimi, terapevtskimi ali toksičnimi učinki.
(2) Farmakokinetična preskušanja morajo zagotavljati varno in učinkovito uporabo zdravila vključno z ustreznim odmerjanjem.
(3) V primeru določene kombinacije zdravilnih učinkovin se morajo farmakokinetična preskušanja izvajati le, če kombinacija zdravilnih učinkovin v dani kombinaciji spreminja njihove farmakokinetične lastnosti.
(4) Za določitev bioekvivalence je potrebno izvesti ustrezna preskušanja biološke uporabnosti kadar se primerja zdravilo, ki je že pridobilo dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji ali EU, z zadevnim zdravilom, za katerega se dovoljenje zahteva po prvi ali tretji alinei 15. člena zakona, kadar se zdravilo, preoblikovano v drugo farmacevtsko obliko, primerja z obstoječim, ali kadar se primerja nova metoda ali način dajanja zdravila z obstoječim zdravilom.
B. Toleranca pri ciljnih živalskih vrstah
Študija tolerance, ki jo je treba izvesti na vseh živalskih vrstah, ki jim je zdravilo namenjeno, je izvedba preskusov lokalne in splošne tolerance s ciljem, da se ugotovi tolerirano odmerjanje, ki bo dovolj široko, da bi omogočilo varno priporočeno dajanje zdravila ob upoštevanju trajanja zdravljenja.
C. Rezistenca
V primeru uporabe zdravil za preventivo ali zdravljenje infekcijskih bolezni ali zajedalskih infestacij pri živalih, so potrebni podatki o pojavljanju rezistentnih mikroorganizmov in zajedalcev.

(1) Vsa predklinična dokumentacija mora vsebovati uvod, ki opredeljuje predmet, in podrobno navedeno bibliografsko referenco.
(2) Dokumentacija mora biti dovolj podrobna, da bi omogočala objektivno oceno in mora vsebovati poročila o vseh preskušanjih, bodisi da so ugodna ali neugodna za zdravilo.
(3) Če je le možno, je potrebno navesti podrobne podatke o rezultatih preskusov, ki prikazujejo:
– farmakološke učinke;
– farmakološke mehanizme, ki podpirajo terapevtske učinke;
– glavne farmakokinetične procese.
(4) Dodatno je treba za vsa predklinična preskušanja predložiti naslednje podatke: povzetek, eksperimentalni protokol preskušanja, statistično analizo rezultatov, če je to relevantno, in objektivno razpravo o pridobljenih rezultatih s sklepom o varnosti in učinkovitosti. Popolno ali delno opuščanje teh podatkov je treba obrazložiti.

(1) Namen kliničnih preskušanj je dokazati ali podkrepiti dokazila o učinku zdravila po dajanju zdravila v priporočenih odmerkih. S tem se določijo indikacije in kontraindikacije glede na živalsko vrsto, starost, pasmo in spol, navodila za uporabo, neželeni učinki ter varnost in toleranca izdelka v predpisanih pogojih uporabe. Praviloma so to kontrolirana klinična preskušanja. Pridobljene učinke je potrebno primerjati z učinkom po uporabi vehikla, z odsotnostjo zdravljenja in/ali z učinki zdravila, ki je že pridobilo dovoljenje za promet. O vseh, tako pozitivnih kot negativnih rezultatih, je treba poročati. Rezultate je potrebno prikazati statistično ustrezno.
(2) Pri zdravilu, namenjenemu primarno za spodbujanje proizvodnosti, je potrebno pozornost posvetiti predvsem količini živalskega proizvoda, njegovi kakovosti, hranilni učinkovitosti ter rasti živali in splošnemu zdravstvenemu stanju živali.
Eksperimentalne podatke je potrebno potrditi s podatki, ki so pridobljeni v praktičnih pogojih na terenu.

V primeru, da za določene terapevtske indikacije predlagatelj lahko dokaže, da ne more predložiti izčrpnih podatkov o terapevtskem učinku, ker gre za redke indikacije ali ker to ni možno zaradi stanja znanstvenega napredka, se dovoljenje za promet izda pod pogoji, da se zadevno zdravilo sme izdajati samo na veterinarski recept in če je pod strogim veterinarskim nadzorom, ter pod pogojem, da navodilo za uporabo in druge informacije opozarjajo veterinarja na dejstvo, da razpoložljivi podatki o zdravilu niso popolni.

Vsa preskušanja, ki so del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, se morajo opraviti ob doslednem upoštevanju dobre klinične prakse v preskušanju zdravil ter veljavnih predpisov.

Podrobni podatki o individualnem ali skupinskem zdravljenju morajo vsebovati:
– ime in priimek, naziv, naslov, in usposobljenost glavnega raziskovalca;
– kraj in datum zdravljenja, ime in naslov lastnika živali;
– protokol preskušanja;
– metoda vzreje in hranjenja z navedbo sestave krme ter morebitnih dodatkov;
– zgodovina primera, pojav in potek bolezni;
– diagnoza in način diagnosticiranja;
– simptomi in resnost bolezni;
– farmacevtska oblika zdravila v preskušanju;
– odmerjanje, metoda in način dajanja ter previdnostni ukrepi, če je to potrebno;
– trajanje zdravljenja in opazovanja;
– podatki o zdravilih, ki so bila uporabljena pred, med in po preskušanju;
– vsi rezultati kliničnih preskušanj, tako ugodni kot neugodni s polnim opisom kliničnih opažanj, opis morebitnih odstopanj od protokola preskušanja;
– vsi podatki o nenamernih, neželenih škodljivih ali neškodljivih učinkih z oceno povezanosti z zdravljenjem;
– učinek na proizvodnost živali;
– učinki na kakovost živil;
– sklepi;
– obrazložitev opustitve posameznih postavk.

Za vsako klinično preskušanje je potrebno izdelati povzetek, ki vsebuje podatke o:
– številu kontrol, številu zdravljenih živali (navesti vrsto, pasmo, rod, starost, spol);
– številu predčasno izločenih živali z obrazložitvijo;
– živalih kontrolne skupine (predhodno zdravljenje, način kontrolnega zdravljenja, neželeni škodljivi učinki, opažanja v zvezi s proizvodnostjo, ostale potrebne podrobnosti, povezane s povečanim tveganjem;
– statističnem ovrednotenju rezultatov.

Za vsako klinično preskušanje je potrebno dati zaključke iz eksperimentalnih podatkov in dati svoje mnenje o neškodljivosti zdravila pod predlaganimi pogoji uporabe, o terapevtskih učinkih ter o vseh koristnih informacijah glede indikacij in kontraindikacij, odmerkov ter povprečnega trajanja zdravljenja, in kjer je to ustrezno, o ugotovitvah glede medsebojnega delovanja z ostalimi zdravili ali krmnimi dodatki, ali pa glede posebnih previdnosnih ukrepov, ki jih je treba upoštevati med zdravljenjem.

Zaključno strokovno poročilo mora vsebovati kritično analizo celotne predklinične in klinične dokumentacije glede na stopnjo razvoja znanosti v času, ko je bila vloga vložena, skupaj s podrobnim povzetkom rezultatov testiranj in preskušanj, ter točnimi bibliografskimi referencami.

Za preskušanje učinkovitosti imunoloških zdravil so poleg določil, ki so opisana v poglavju IV-A, potrebne še naslednje zahteve:
1. Splošne zahteve:
– izbor seva cepiv je treba upravičiti glede na epizoološke podatke;
– preskušanje učinkovitosti mora biti izvedeno v laboratoriju in na terenu, preskusi morajo biti kontrolirani in vključevati nezdravljene živali kontrolne skupine;
– učinkovitost je potrebno dokazati za vsako kategorijo živalske vrste, za katero se priporoča cepljenje in to za vsak priporočen način dajanja zdravila ob uporabi predlaganega odmerjanja. Vpliv pasivno pridobljenih protiteles in maternalnih protiteles na učinkovitost cepiva je potrebno ustrezno oceniti. Vsako trditev glede prisotnosti ali trajanja zaščite je potrebno podpreti s podatki preskušanj;
– potrebno je dokazati učinkovitost vsake sestavine večvalentnega in kombiniranega imunološkega zdravila. Če je zdravilo namenjeno za dajanje v kombinaciji ali istočasno z nekim drugim zdravilom, morata biti ti kompatibilni;
– kadarkoli se priporoča shema cepljenja z zadevnim zdravilom, je potrebno dokazati osnovni ali obnovitveni učinek,
– uporabljeni odmerek mora biti tista količina cepiva, ki se priporoča za uporabo in mora vsebovati najnižji titer ali potenco, za katero je vloga vložena;
– vzorce, ki se uporabljajo za preskušanje učinkovitosti, je potrebno vzeti iz serije ali več serij, izdelanih v skladu s procesom izdelave, opisanem v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;
– pri diagnostičnih imunoloških zdravilih mora biti prikazana reakcija organizma živali na zdravilo.
2. Laboratorijska preskušanja:
– potrebno je dokazati učinkovitost v dobro kontroliranih laboratorijskih pogojih s stimulacijo, po dajanju imunološkega zdravila ciljni živali pod priporočenimi pogoji uporabe; laboratorijski pogoji morajo biti čim bolj podobni naravnim pogojem infekcije;
– če je le možno, je potrebno dokumentirati imunske mehanizme, ki se sprožijo po dajanju imunološkega zdravila ciljni živali na priporočen način.
3. Preskušanja na terenu:
– rezultate laboratorijskih testiranj je potrebno dopolniti s podatki preskušanj na terenu, razen v primerih, ko se poda ustrezna obrazložitev, zakaj to ni bilo potrebno;
– če laboratorijska testiranja ne dokažejo učinkovitosti, je lahko sprejemljiva samo izvedba terenskih preskušanj.

Poleg splošnih določb, ki veljajo za vsa zdravila, dokumentacija za preskušanje učinkovitosti imunoloških zdravil vsebuje še naslednje zahteve:
1. Za laboratorijska preskušanja je potrebno predložiti:
– povzetek preskušanja,
– ime ustanove, ki je preskušanje izvajala;
– protokol preskušanja;
– podatke o živalih kontrolnih skupin, ali so dobile placebo, ali niso bile zdravljene;
– vsa splošna in posamezna opažanja ter pridobljene rezultate;
– značilnosti, pogostost in trajanje opaženih neželenih škodljivih učinkov;
– število živali, ki so bile predčasno izločene iz raziskav z obrazložitvijo;
– statistične analize rezultatov;
– pojav in potek morebitne bolezni, ki se je med tem pojavila;
– podatke o zdravilih, ki jih je bilo potrebno dajati med preskušanjem;
– objektivno razpravo o dobljenih rezultatih, ki bo privedla do sklepa o varnosti in učinkovitosti zdravila.
2. Za terenska preskušanja je potrebno predložiti
– povzetek preskušanja;
– ime in priimek, naziv, naslov in usposobljenost glavnega raziskovalca;
– kraj in datum zdravljenja, ime in naslov lastnika živali;
– protokol preskušanja;
– pri živalih kontrolnih skupin je potrebno predložiti podatek, ali so dobile vehikel, ali niso bile zdravljene;
– podatek o kontrolnih živalih (vrsta, pasma, rod, starost, teža, spol, fiziološko stanje);
– način vzreje in hranjenja, z navedbo sestave krme ter morebitnih dodatkov;
– vse potrebne podatke o opažanjih, delovanju in rezultatih preskušanj, tako ugodne kot neugodne za zdravilo v preskušanju, ki so potrebni za ovrednotenje zdravila;
– učinek na proizvodnost živali;
– število predčasno izločenih živali z obrazložitvijo;
– podatke o zdravilih, ki so bila dana živalim;
– odmerjanje, metoda in način dajanja ter previdnostni ukrepi, če je to potrebno;
– trajanje zdravljenja in opazovanja;
– podatki o zdravilih, ki so bila uporabljena pred, med in po preskušanju in podatke o medsebojnem delovanju;
– objektivno razpravo o dobljenih rezultatih, ki bo privedla do zaključka o varnosti in učinkovitosti zdravila.
3. Splošni zaključki:
Potrebno je dati splošne zaključke o preskušanjih, ki morajo vsebovati objektivno razpravo o dobljenih rezultatih, na podlagi katere je možen sklep o varnosti in učinkovitosti imunološkega zdravila.

Ta pravilnik začne veljati 1. maja 2004.