Na podlagi četrtega odstavka 68. člena, drugega odstavka 69. člena in tretjega odstavka 70. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08) ministrica za zdravje, v soglasju z ministrom za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano, izdaja
P R A V I L N I K
o natančnejših pogojih za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil in ugotavljanju izpolnjevanja teh pogojev ter o postopku izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse
I. SPLOŠNE DOLOČBE
1. člen
(področje urejanja)
Ta pravilnik določa natančnejše pogoje, ki jih morajo izpolnjevati pravne in fizične osebe za pridobitev dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil za uporabo v humani medicini (v nadaljnjem besedilu: zdravila) in postopek ugotavljanja izpolnjevanja teh pogojev, postopek za spremembo pogojev, na podlagi katerih je bilo izdano dovoljenje za izdelavo ter postopek izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse, v skladu z v skladu z Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 67), zadnjič spremenjeno z Direktivo 2008/29/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 11. marca 2008 o spremembi Direktive 2001/83/ES o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini, glede Komisiji podeljenih izvedbenih pooblastil (UL L št. 81 z dne 20. 3. 2008, str. 51), (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/83/ES) in z Direktivo 2001/82/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 1), zadnjič spremenjeno z Direktivo 2004/28/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o spremembi Direktive 2001/82/ES o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 136 z dne 30. 4. 2004, str. 58) (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/82/ES), Direktivo 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. aprila 2001 o približevanju zakonov in drugih predpisov držav članic v zvezi z izvajanjem dobre klinične prakse pri kliničnem preskušanju zdravil za ljudi (UL L št. 121 z dne 1. 5. 2001, str. 34), zadnjič spremenjeno z Uredbo (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L št. 378 z dne 27. 12. 2006, str. 1), (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/20/ES), Direktivo Komisije 2003/94/ES z dne 8. oktobra 2003 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v humani medicini v preskušanju (UL L št. 262 z dne 14. 10. 2003, str. 22; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2003/94/ES), Direktivo Komisije 2005/28/ES z dne 8. aprila 2005 o načelih in podrobnih smernicah za dobro klinično prakso v zvezi z zdravili v preskušanju za humano uporabo ter o zahtevah za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo ali uvoz takšnih izdelkov (UL L št. 91 z dne 9. 4. 2005, str. 13; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2005/28/ES) in Direktivo Komisije z dne 23. julija 1991 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 228 z dne 17. 8. 1991, str. 70; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 91/412/EGS).
2. člen
(izrazi in definicije)
Poleg izrazov in definicij, ki so opredeljeni v 5. in 6. členu Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08; v nadaljnjem besedilu: zakon), se v tem pravilniku uporabljajo še naslednji izrazi:
1. organ, pristojen za zdravila, je Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (v nadaljnjem besedilu: agencija);
2. aktivnosti izdelave zdravil so za potrebe tega pravilnika opredeljene kot izdelava aktivnih učinkovin, izdelava polizdelkov, izdelava končnih oblik v ožjem pomenu, primarno pakiranje, sekundarno pakiranje, sprostitev serij končnega zdravila, kontrola kakovosti in uvoz. Aktivnosti se delijo glede na namembnost zdravila, na aktivnosti izdelave humanih in veterinarskih zdravil. Aktivnosti se delijo glede na stopnjo razvoja, na aktivnosti izdelave zdravil in aktivnosti izdelave zdravil v kliničnem preskušanju. Aktivnosti izdelave končnih oblik v ožjem pomenu se delijo glede na farmacevtske oblike. Aktivnosti kontrole kakovosti se delijo glede na vrsto izvajanih testov. Aktivnosti izdelave zdravil vključujejo promet na debelo z zdravili do veletrgovca;
3. potrdilo o izvajanju dobre proizvodne prakse je potrdilo z omejenim rokom veljavnosti, ki predstavlja končno oceno skladnosti izvajanja aktivnosti, ki so bile predmet nadzora, z dobro proizvodno prakso;
4. EudraGMP je skupna baza pristojnih organov v Evropski uniji, v katero posamezni pristojni organi vnašajo izdana dovoljenja za izdelavo in potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse;
5. izdelovalec zdravila je imetnik dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil (v nadaljnjem besedilu: imetnik dovoljenja);
6. lokacija izdelave je omejen prostor, ki proti okolici predstavlja zaključeno celoto, in znotraj katerega imetnik dovoljenja opravlja aktivnosti izdelave zdravil;
7. navzkrižna kontaminacija pomeni onesnaževanje vhodne snovi ali izdelka z drugimi snovmi ali izdelki;
8. odgovorna oseba za sproščanje posamezne serije zdravila je oseba, ki s svojim podpisom zagotavlja, da je serija zdravila, ki se sprošča v promet, izdelana in se hrani v skladu z načeli dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom;
9. sproščanje serije zdravila pomeni pregled vse relevantne dokumentacije z namenom ugotavljanja skladnosti serije z dovoljenjem za promet in dobro proizvodno prakso, ter podajanje končne ocene o ustreznosti serije;
10. Zbirka postopkov Skupnosti o nadzorih in izmenjavi podatkov – navodila in priporočila za delo inšpekcijskih organov na področju zdravil, ki jih za Evropsko komisijo izdaja Evropska agencija za zdravila in se nahaja na spletni strani Eudralex-a, ki je del spletnih strani Evropske komisije;
11. zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika zdravilne učinkovine ali placeba, ki se preskuša ali uporablja kot primerjava v kliničnem preskušanju, vključno z izdelki, ki že imajo dovoljenje za promet, vendar pa se uporabljajo ali pripravljajo (oblika ali pakiranje) drugače kot v dovoljeni obliki, ali ki se uporabljajo za indikacije, ki niso odobrene ali za pridobivanje dodatnih informacij o dovoljeni obliki.
3. člen
(izdelava zdravil)
(1) Zdravila lahko izdelujejo le imetniki dovoljenja za izdelavo zdravil, ki ga izda agencija.
(2) Dovoljenje iz prejšnjega odstavka je potrebno za vse aktivnosti izdelave zdravil.
(3) Pravne in fizične osebe morajo za pridobitev dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil izpolnjevati pogoje za izdelavo zdravil iz 67. člena zakona.
(4) Pogoje za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil morajo izpolnjevati tudi izdelovalci zdravil, ki izvajajo dejavnost uvoza zdravil, če v zvezi s temi zdravili opravljajo katerokoli aktivnost iz 2. točke prejšnjega člena.
(5) Izdelovalec zdravila, ki izvaja dejavnost uvoza zdravila, mora zagotoviti, da so za vsako uvoženo serijo izvedena ustrezna analizna preverjanja, potrebna za zagotavljanje kakovosti zdravil v skladu z zahtevami dovoljenja za promet z zdravilom, in vsaka serija zdravila sproščena s strani odgovorne osebe za sproščanje.
(6) Serije zdravil, na katerih so bila preverjanja iz prejšnjega odstavka izvedena v drugi državi članici Evropske unije, so oproščene ponovnih preverjanj.
II. NATANČNEJŠI POGOJI ZA IZDELAVO ZDRAVIL
4. člen
(skladnost z dobro proizvodno prakso)
(1) Izdelovalec zdravila zagotovi, da se postopki izdelave izvajajo v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse. Ta določba velja tudi za zdravila, ki so namenjena za izvoz ali iznos.
(2) Izdelovalec zdravila, ki opravlja dejavnost uvoza zdravila oziroma zdravila v preskušanju, zagotovi, da so bila zdravila izdelana v skladu s standardi, ki so najmanj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, kot jih določa Skupnost, kot tudi, da so zdravila izdelali izdelovalci, ki imajo v svoji državi za to ustrezna dovoljenja.
5. člen
(skladnost z dovoljenjem za promet z zdravilom)
(1) Izdelovalec zdravila zagotovi, da se vsi delovni procesi izdelave zdravila, ki so predmet dovoljenja za izdelavo, izvajajo v skladu s podatki iz dovoljenja za promet z zdravilom.
(2) V primeru zdravil v kliničnem preskušanju izdelovalec zdravil zagotovi, da so vsi postopki izdelave v skladu s podatki, ki jih agenciji predloži predlagatelj kliničnega preskušanja na podlagi drugega odstavka 9. člena Direktive 2001/20/ES.
6. člen
(skladnost z dovoljenjem za izdelavo zdravil)
(1) Izdelovalec zdravil lahko izdeluje samo zdravila oziroma zdravila v kliničnem preskušanju za katera ima veljavno dovoljenje za izdelavo zdravil.
(2) Izdelovalec zdravil in zdravil v kliničnem preskušanju zagotovi, da so vsi postopki izdelave v skladu s podatki, ki jih predloži agenciji v postopku pridobitve ali spremembe dovoljenja za izdelavo.
7. člen
(posodabljanje tehnoloških in kontrolnih postopkov)
(1) Izdelovalec zdravila redno spremlja znanstveno-tehnični razvoj in posodablja tehnološke in kontrolne postopke izdelave zdravil.
(2) Izdelovalec zdravila agenciji predloži vse spremembe tehnoloških in kontrolnih postopkov, ki zahtevajo spremembo dokumentacije, potrebne za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.
8. člen
(posebne zahteve)
Izdelovalec zdravila:
– omogoči farmacevtskemu nadzorstvu nemoteno izvajanje dejavnosti v okviru pristojnosti in pravic, določenih z zakonom,
– vzpostavi in vodi dokumentiran sistem, ki omogoča takojšen umik zdravila iz prometa skladno s predpisom, ki ureja odpoklic zdravil.
III. NAČELA IN SMERNICE DOBRE PROIZVODNE PRAKSE
9. člen
(sistem zagotavljanja kakovosti)
Izdelovalec zdravila vzpostavi in izvaja učinkovit sistem zagotavljanja kakovosti, v katerem je aktivno udeleženo vodstvo in osebje različnih notranjih organizacijskih enot.
10. člen
(osebje)
(1) Izdelovalec zdravila:
– na vsakem mestu izdelave zagotovi zadostno število odgovornega in ustrezno usposobljenega osebja za zagotavljanje kakovosti;
– v opisih del in nalog opredeli naloge in odgovornosti vodstvenega in nadzornega osebja, kot tudi oseb, ki so odgovorne za vzpostavitev in izvajanje dobre proizvodne prakse ter prikaže njihove hierarhične odnose v organizacijski shemi; organizacijske sheme in opisi del in nalog se potrdijo v skladu z notranjimi postopki izdelovalca.
(2) Osebje iz prejšnjega odstavka mora imeti ustrezna pooblastila za opravljanje svojih dolžnosti v okviru sistema zagotavljanja kakovosti.
(3) Izdelovalec zdravila osebju zagotovi začetno in nadaljnje izobraževanje, ki zlasti zajema teorijo in uporabo koncepta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse, in, kadar je to primerno, posebne zahteve za proizvodnjo zdravil v preskušanju. Učinkovitost sistema izobraževanja se redno preverja.
(4) Izdelovalec zdravila vzpostavi, vodi in posodablja higienske programe, ki so prilagojeni dejavnostim, ki se bodo izvajale. Ti programi zlasti vključujejo postopke, ki se nanašajo na zdravje, higiensko prakso in delovna oblačila za osebje.
11. člen
(prostori in oprema)
(1) Izdelovalec zdravila zagotovi, da se prostori in proizvodna oprema načrtujejo, izdelajo, namestijo, prilagodijo in vzdržujejo tako, da ustrezajo predvidenim postopkom.
(2) Prostori in proizvodna oprema morajo biti načrtovani, razporejeni in upravljani tako, da se zmanjša tveganje napak na najmanjšo možno mero in omogoči učinkovito čiščenje in vzdrževanje z namenom izogibanja onesnaženju, navzkrižni kontaminaciji in vsem drugim dejavnikom, ki bi lahko neugodno vplivali na kakovost izdelka.
(3) Prostore in opremo za uporabo v proizvodnih postopkih, ki odločilno vplivajo na kakovost izdelkov, je treba ustrezno opredeliti in validirati.
12. člen
(dokumentacija)
(1) Izdelovalec zdravila vzpostavi, vodi in posodablja sistem dokumentiranja, ki temelji na specifikacijah, proizvodnih sestavnicah, navodilih za izdelavo in pakiranje, postopkih ter poročilih, ki zajemajo vse proizvodne postopke. Dokumenti morajo biti jasni, brez napak in posodobljeni. Na voljo so vnaprej določeni postopki za proizvodne postopke in za pogoje, skupaj s posebnimi dokumenti za izdelavo vsake serije. Navedeni sklop dokumentov omogoča sledljivost izdelave vsake serije in sledenje spremembam, ki so bile uvedene med razvojem zdravila v preskušanju.
(2) V vseh primerih, zlasti kadar se zdravila dajo v promet, mora usposobljena oseba potrditi v registru ali enakovrednem dokumentu, predpisanem za ta namen, da vsaka posamezna proizvodna serija izpolnjuje določbe tega člena; register ali njemu enakovreden dokument je treba posodabljati z vpisom novih podatkov v zvezi z opravljenim delom in pooblaščenim osebam agencije omogočiti vpogled vanj.
(3) V primeru zdravil se dokumentacija o vsaki seriji hrani najmanj eno leto po datumu izteka roka uporabnosti zadevne serije ali najmanj pet let po izdaji potrdila iz prejšnjega odstavka, odvisno od tega, katero obdobje je daljše.
(4) V primeru zdravil v preskušanju se dokumentacija o vsaki seriji hrani najmanj pet let po zaključku ali uradni prekinitvi zadnjega kliničnega preskušanja, v katerem je bila serija uporabljena. Sponzor ali imetnik dovoljenja za promet, kolikor gre za različni osebi, morata zagotoviti, da se evidenca, ki bi lahko bila potrebna še za naslednja dovoljenja za promet, shrani, kot je določeno za dovoljenje za promet.
(5) Kadar se namesto pisnih dokumentov uporabijo elektronski, fotografski ali drugi sistemi obdelave podatkov, izdelovalec zdravila najprej validira te sisteme tako, da pokaže, da bodo podatki na prej navedenih nosilcih v času predvidenega obdobja shranjevanja ustrezno shranjeni.
(6) Podatki, shranjeni v navedenih sistemih, morajo biti v čitljivi obliki in dosegljivi pooblaščenim osebam agencije.
(7) Elektronsko shranjeni podatki so zaščiteni proti izgubi ali poškodbi podatkov, v obliki dvojnika ali varnostne kopije in prenosa na druge sisteme shranjevanja.
13. člen
(proizvodnja)
(1) Različni proizvodni postopki se izvajajo v skladu z vnaprej določenimi navodili in postopki in v skladu z dobro proizvodno prakso. Za medprocesne kontrole morajo biti na voljo ustrezna in zadostna sredstva. Vsi odmiki v procesu in neustreznosti izdelka se dokumentirajo in temeljito raziščejo.
(2) Sprejmejo se ustrezni tehnični ali organizacijski ukrepi, da bi se preprečili navzkrižna kontaminacija in zamenjave. V primeru zdravil v kliničnem preskušanju se posebna pozornost nameni ravnanju z izdelki med postopkom in po vsakem postopku prikrivanja.
(3) V primeru zdravil se validira vsaka nova izdelava ali pomembna sprememba postopka izdelave zdravila. Kritične faze proizvodnih postopkov se redno ponovno validirajo.
(4) Pri izdelavi oziroma proizvodnji zdravil za klinično preskušanje je validacija odvisna od ravni razvoja izdelka in mora zajemati vsaj najbolj kritične faze izdelave oziroma proizvodnje, kot je na primer sterilizacija. Razvoj proizvodnega postopka mora biti natančno dokumentiran.
(5) Vse faze oblikovanja in razvoja proizvodnega postopka se v celoti dokumentirajo.
14. člen
(kontrola kakovosti)
(1) Izdelovalec zdravila vzpostavi in vzdržuje sistem kontrole kakovosti, ki ga vodi oseba z zahtevanimi kvalifikacijami in ki deluje neodvisno od proizvodnje. Ta oseba ima na voljo ali ima dostop do enega ali več laboratorijev za kontrolo kakovosti z ustreznim osebjem in opremo za izvajanje potrebnih pregledov in preskušanj vhodnih snovi in materiala za ovojnino ter preskušanja vmesnih in končnih izdelkov.
(2) Imetniki dovoljenja za izdelavo, ki zdravila uvažajo in sami ne razpolagajo z ustreznimi prostori, opremo in napravami za kontrolo kakovosti vsake serije uvoženega zdravila, lahko za opravljanje storitev analiznega preskušanja zdravil sklenejo pogodbo s pravno ali fizično osebo, ki ima dovoljenje organa, pristojnega za zdravila, za izdelavo zdravil.
(3) V primeru zdravil v preskušanju sponzor zagotovi, da pogodbeni laboratorij ustreza vsebini zahteve za začetek kliničnega preskušanja, kot je bila posredovana organu, pristojnemu za zdravila. Kadar so zdravila v preskušanju uvožena iz tretjih držav, analizna kontrola ni obvezna.
(4) Med končno kontrolo končnega izdelka pred sproščanjem v promet, distribucijo ali uporabo za klinična preskušanja, sistem zagotavljanja kakovosti poleg analiznih rezultatov upošteva bistvene podatke, kot so proizvodni pogoji, rezultati medprocesnih kontrol, pregled proizvodne dokumentacije in skladnost izdelka z njegovimi specifikacijami, vključno z zunanjo ovojnino.
(5) Vzorci vsake serije končnega izdelka se hranijo najmanj eno leto po datumu izteka roka uporabnosti izdelka.
(6) V primeru zdravil v preskušanju se zadostno število vzorcev vsake serije izdelkov v zbirni ovojnini in glavnih sestavnih delih ovojnine, uporabljene za vsako končno serijo izdelka, hrani najmanj dve leti po zaključku ali uradni prekinitvi zadnjega kliničnega preskušanja, v katerem je bila serija uporabljena, odvisno od tega, katero obdobje je daljše.
(7) Vzorci vhodne snovi (razen topil, plinov in vode), ki se uporablja v proizvodnem postopku, morajo biti shranjevani najmanj dve leti po sprostitvi končnega izdelka v promet. To obdobje je mogoče skrajšati, kolikor je obdobje stabilnosti snovi, kot so označene v ustrezni specifikaciji, krajše. Vsi navedeni vzorci so na razpolago pooblaščenim osebam agencije.
(8) V dogovoru z agencijo se lahko opredelijo drugi pogoji vzorčenja in shranjevanja vhodnih snovi in nekaterih izdelkov, ki so izdelani posamezno ali v majhnih količinah, ali kadar bi njihovo shranjevanje povzročilo posebne težave.
15. člen
(pogodbeno delo)
(1) Izdelovalec zdravila lahko za opravljanje posameznih postopkov izdelave in aktivnosti, povezanih z njimi, določi drugega izvajalca, s katerim sklene pisno pogodbo.
(2) Pogodba natančno opredeljuje dolžnosti pogodbenih strank, še zlasti upoštevanje načel in smernic dobre proizvodne prakse, ki jim mora slediti pogodbeni izvajalec ter način, po katerem odgovorna oseba za sproščanje opravlja svoje dolžnosti.
(3) Pogodbeni izvajalec svojih obveznosti, kot izhajajo iz sklenjene pogodbe, ne sme prenesti na drugega podizvajalca brez pisnega dovoljenja naročnika.
(4) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil mora imeti posodobljen seznam pogodbenih izdelovalcev in kontrolnih laboratorijev.
(5) Farmacevtsko nadzorstvo lahko kadarkoli izvede pregled izpolnjevanja pogojev za izdelavo zdravil pri pogodbenem izvajalcu, v okviru dejavnosti izdelave, ki jih ta pogodbeno opravlja.
16. člen
(pritožbe, odpoklic izdelkov in razkrivanje v nujnih primerih)
(1) Izdelovalec zdravila izvaja sistem evidentiranja in pregledovanja pritožb, ter vzdržuje učinkovit sistem takojšnjega in stalnega odpoklica zdravil iz distribucijske mreže. Izdelovalec evidentira in razišče vse pritožbe v zvezi s pomanjkljivostmi zdravil. Izdelovalec obvesti agencijo o vseh pomanjkljivostih, ki bi lahko povzročile odpoklic ali omejitev dobave in, kadar je to mogoče, označi namembne države.
(2) Vsak odpoklic se opravi v skladu z zahtevami iz pravilnika, ki ureja odpoklic zdravil.
(3) V primeru zdravil v kliničnem preskušanju, izdelovalec v sodelovanju s sponzorjem izvaja sistem evidentiranja in pregledovanja pritožb skupaj z učinkovitim sistemom takojšnjega in stalnega odpoklica zdravil v kliničnem preskušanju, ki so že vstopila v distribucijsko mrežo. Izdelovalec evidentira in razišče vse pritožbe v zvezi s pomanjkljivostmi in agencijo obvesti o pomanjkljivostih, ki bi lahko povzročile odpoklic ali nenavadno omejitev dobave.
(4) V primeru zdravil v kliničnem preskušanju se opredelijo vsa mesta preskušanja, ter se, kadar je to mogoče, označijo namembne države.
(5) V primeru zdravila v kliničnem preskušanju, za katero je bilo izdano dovoljenje za promet, izdelovalec zdravila v kliničnem preskušanju v sodelovanju s sponzorjem obvesti imetnika dovoljenja za promet o vseh pomanjkljivostih, ki bi lahko bile povezane z odobrenim zdravilom.
(6) Sponzor izvaja postopek hitrega razkrivanja prikritih izdelkov, kadar je to potrebno za takojšen odpoklic, na način in po postopku, kot je to določeno v drugem odstavku tega člena. Sponzor zagotovi, da se s prej navedenim postopkom razkrije identiteta prikritega zdravila samo, kolikor je to potrebno.
17. člen
(notranji nadzor)
Izdelovalec izvaja redni notranji nadzor kot del sistema zagotavljanja kakovosti, da bi tako spremljal izvajanje in upoštevanje dobre proizvodne prakse in predlagal vse potrebne korektivne ukrepe. O takšnem notranjem nadzoru in vseh posledično sprejetih ukrepih vodi evidenco.
18. člen
(označevanje zdravil za klinično preskušanje)
V primeru zdravila v kliničnem preskušanju je treba z označevanjem zagotoviti zaščito preizkušanca in sledljivost, omogočiti prepoznavanje zdravila in preskušanja ter olajšati pravilno uporabo zdravila v kliničnem preskušanju.
19. člen
(evidence, ki jih mora voditi imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil za uporabo v veterinarski medicini)
(1) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil, ki izdeluje zdravila za uporabo v veterinarski medicini, mora voditi podrobne evidence o vseh zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki jih dobavlja, vključno z vzorci, v skladu s predpisi držav, kamor so pošiljke namenjene. V zvezi z vsako transakcijo, ne glede na to ali je bila narejena z namenom plačila, je treba voditi evidence, ki vsebujejo najmanj naslednje podatke:
– datum transakcije;
– ime zdravila za uporabo v veterinarski medicini;
– dobavljena količina;
– ime in naslov prejemnika;
– številka serije.
(2) Evidence iz prejšnjega odstavka mora izdelovalec hraniti najmanj eno leto po izteku roka uporabnosti zdravila ali tri leta, odvisno katero obdobje daljše.
20. člen
(Smernice dobre proizvodne prakse)
Podrobne smernice dobre proizvodne prakse so določene in objavljene v naslednjih publikacijah, ki jih je sprejela Evropska komisija:
– »The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4 – Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary use, 1998 Edition, European Commission, Directorate General III – Industry, Pharmaceutical and Cosmetics« z vsemi dopolnitvami, ki se nahajajo na spletnih straneh Eudralex-a, ki so del spletnih strani Evropske komisije.
IV. POSTOPEK ZA PRIDOBITEV DOVOLJENJA
21. člen
(vloga)
(1) Postopek za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil se začne na podlagi vloge pravne ali fizične osebe, in obsega splošni in strokovni del.
(2) Vlogo za pridobitev dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil predlagatelj agenciji predloži v fizični ali elektronski obliki.
22. člen
(splošni del vloge)
Splošni del vloge iz prejšnjega člena obsega naslednje podatke in dokumente:
1. Spremni dopis, v katerem se navede:
– polno in skrajšano ime ter sedež predlagatelja, z navedbo vseh lokacij opravljanja dejavnosti izdelave zdravil;
– navedba aktivnosti predlagatelja, ki so predmet postopka za izdajo dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil;
– ime in priimek odgovorne osebe in podpis odgovorne osebe;
2. Dokumentacijo:
– seznam oseb, ki opravljajo funkcijo vodij izdelave in vodje kontrole, oziroma drugih oseb, ki prevzemajo odgovornosti, ki so opredeljene v drugem poglavju smernic dobre proizvodne prakse;
– dokazila o razpoložljivosti osebe, ki je odgovorna za sproščanje posamezne serije zdravila in je nenehno dosegljiva ter izpolnjuje pogoje iz drugega odstavka 67. člena zakona, dokazila o njeni strokovni izobrazbi ter ustreznih delovnih izkušnjah, kakor jih določa tretji odstavek 49. člena Direktive 2001/83/ES;
– pisno izjavo predlagatelja, da bo odgovorni osebi iz prejšnje alinee omogočal samostojno opravljanje dolžnosti in da ima za to vsa potrebna sredstva;
– pisno izjavo predlagatelja, da bo dejavnost izdelave zdravil izvajal v skladu s smernicami in načeli dobre proizvodne prakse;
– pisno izjavo predlagatelja, da bo pri opravljanju dejavnosti uporabljal samo učinkovine, ki so bile izdelane v skladu z dobro proizvodno prakso;
– pisno izjavo predlagatelja, da bo zagotavljal samo zdravila, izdelana znotraj dejavnosti, ki jih obsega dovoljenje za izdelavo, in v skladu s predpisi.
23. člen
(strokovni del vloge)
(1) Strokovni del vloge iz 21. člena tega pravilnika vsebuje informacije predlagatelja o izpolnjevanju strokovnih zahtev. Predlagatelj navede informacije v obsegu, ki ustreza obsegu njegovih delovnih procesov izdelave zdravil.
(2) Strokovni del vloge lahko nadomesti ustrezen interni dokument predlagatelja, ki vsebuje predpisane podatke.
(3) V strokovnem delu vloge predlagatelj navede podatke in dokumente, ki so določeni v Prilogi tega pravilnika.
24. člen
(strokovni del vloge za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil v kliničnem preskušanju)
(1) Strokovni del vloge za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil v kliničnem preskušanju vsebuje:
– natančno opredelitev farmacevtskih oblik, ki naj bi se izdelovale ali uvažale;
– natančno opredelitev ustreznih proizvodnih in/ali uvoznih postopkov;
– natančno opredelitev postopka proizvodnje, kjer je to ustrezno, kot na primer pri inaktivaciji virusnih in nekonvencionalnih agensov;
– natančno opredelitev lokacije, na kateri naj bi potekala proizvodnja zdravil, ali razpolagati za njihovo proizvodnjo ali uvoz s primernimi in zadostnimi prostori, tehnično opremo ter objekte in naprave za nadzor, ki so v skladu z zakonodajo v zvezi s proizvodnjo, nadzorom in skladiščenjem zdravil;
– dokazila o imetju stalno in nenehno na razpolago storitve vsaj ene kvalificirane osebe iz drugega odstavka 13. člena Direktive 2001/20/ES.
(2) Pri splošnem delu vloge za pridobitev dovoljenja za izdelavo zdravil v kliničnem preskušanju, predlagatelju ni treba predložiti dokazil o razpoložljivosti oseb iz prve alinee 2. točke 22. člena tega pravilnika.
25. člen
(dovoljenje za izdelavo zdravil za namen uvoza zdravil)
(1) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil za namen uvoza zdravil mora imeti seznam zdravil, ki so predmet dovoljenja za izdelavo, z navedbo izdelovalca zdravila in lokacije izdelave za vsako posamezno zdravilo.
(2) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil za namen uvoza zdravil mora imeti za izdelovalca v tretji državi, od katerega ima namen uvažati, potrdilo o izvajanju dobre proizvodne prakse izdelovalca zdravil v tretji državi, izdanega s strani pristojnega organa iz držav članic Evropske unije.
(3) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil za namen uvoza zdravil mora seznam iz prvega odstavka tega člena in dokumentacijo iz prejšnjega odstavka redno posodabljati in jih v primeru nadzora imeti na vpogled
26. člen
(dopolnitev vloge)
Če agencija ugotovi, da je vloga nepopolna, v 30 dneh po prejemu vloge zahteva dopolnitev vloge, in določi predlagatelju rok, v katerem jo mora dopolniti.
27. člen
(preverjanje izpolnjevanja pogojev)
(1) Po ugotovitvi, da je vloga formalno popolna, se s sklepom imenuje komisija za ugotavljanje izpolnjevanja pogojev, ki izvede ogled pri predlagatelju.
(2) Izpolnjevanje pogojev za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil preverja komisija, ki jo sestavljajo farmacevtski nadzorniki in po potrebi izvedenci z drugih področij.
(3) O poteku ugotavljanja izpolnjevanja pogojev se vodi zapisnik.
28. člen
(postopek do izdaje dovoljenja)
(1) Predsednik komisije sestavi poročilo o opravljenem pregledu in ga v 30 dneh od zadnjega dneva pregleda pošlje predlagatelju.
(2) V primeru ugotovljenih pomanjkljivosti, predlagatelj v 30 dneh od prejema poročila komisiji pošlje načrt odprave pomanjkljivosti.
(3) Komisija na podlagi ocene načrta odprave pomanjkljivosti in ocene o izpolnjevanju pogojev za dejavnost izdelave zdravil da mnenje, katerega sestavni del je tudi poročilo o ogledu.
(4) Na podlagi strokovnega mnenja imenovane komisije agencija v 90 dneh od prejema popolne vloge izda oziroma zavrne izdajo dovoljenja za izdelavo zdravil.
29. člen
(sprememba pogojev, ki so podlaga dovoljenja za izdelavo)
(1) Izdelovalec zdravil mora agenciji pisno, v fizični ali elektronski obliki, sporočiti vsako večjo spremembo pogojev, ki so bili podlaga za izdajo dovoljenja za izdelavo zdravil.
(2) Farmacevtsko nadzorstvo da pisno mnenje o tem, ali je potreben poseben ugotovitveni postopek z ogledom v petih delovnih dneh. Kadar farmacevtsko nadzorstvo ne da mnenje v predpisanem času, se šteje, da ni potreben poseben ugotovitveni postopek.
(3) Če se farmacevtsko nadzorstvo opredeli, da ni potreben poseben ugotovitveni postopek z ogledom, lahko predlagatelj nadaljuje z izdelavo zdravil.
(4) Kadar se farmacevtsko nadzorstvo odloči, da je potreben poseben ugotovitveni postopek z ogledom, mora predlagatelj vložiti vlogo za odobritev spremembe pogojev izdelave.
(5) Vloga za odobritev spremembe pogojev izdelave mora obsegati navedbo spremembe in predložitev ustrezne dokumentacije, ki se nanaša na priglašeno spremembo.
(6) Če se farmacevtsko nadzorstvo opredeli, da je potreben poseben ugotovitveni postopek, izdelovalec ne sme sprostiti serije izdelka iz zadevne proizvodnje pred pozitivno oceno skladnosti spremembe z dobro proizvodno prakso.
(7) V primeru posebnega ugotovitvenega postopka Agencija da mnenje o skladnosti spremembe pogojev izdelave v 90 dni od prejema popolne vloge.
V. POSTOPEK IZDAJE ALI ODVZEMA POTRDILA O IZVAJANJU DOBRE PROIZVODNE PRAKSE
30. člen
(postopek izdaje potrdila)
(1) Imetnik dovoljenja lahko agencijo zaprosi za izdajo potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse (v nadaljnjem besedilu: potrdilo).
(2) Izdelovalec iz tretje države lahko, ob predložitvi pooblastila, za izdajo potrdila zaprosi preko pooblaščenca.
(3) Potrdilo se lahko izda samo na podlagi opravljenega posebnega ugotovitvenega postopka v okviru izdaje dovoljenja ali opravljenega nadzora izpolnjevanja pogojev za izdelavo zdravil pri imetniku dovoljenja.
(4) Postopek izdaje potrdila je enak postopku izdaje dovoljenja za izdelavo zdravil, če ni v tem pravilniku določeno drugače.
(5) Agencija izda potrdilo imetniku dovoljenja ob izdaji pozitivne odločbe za izdelavo zdravil.
(6) Agencija lahko izda potrdilo po izvedenem rednem nadzoru brez predhodne vloge, če je imetnik dovoljenja predhodno plačal stroške za izdajo potrdila skladno s podzakonskim predpisom, ki ureja pristojbine in stroške postopkov na področju zdravil in medicinskih pripomočkov.
31. člen
(vloga)
(1) Vloga za izdajo potrdila, ki jo vloži imetnik dovoljenja, vsebuje:
– polno in skrajšano ime ter naslov predlagatelja;
– številko dovoljenja za izdelavo zdravil;
– navedba lokacije in dejavnosti iz dovoljenja, za katere predlagatelj želi potrdilo;
– številke že obstoječih potrdil za zadevne aktivnosti.
(2) Če predlagatelj prosi za izdajo potrdila za izdelovalca zdravil iz tretje države, mora vloga za izdajo potrdila vsebovati naslednje podatke in dokumente:
– informacije o uvozniku, ali drugem zakonitem zastopniku, v obsegu in vsebini enake splošnemu delu vloge za izdelavo zdravil;
– informacije o izdelovalcu iz tretje države, v obsegu in vsebini enake strokovnemu delu vloge za izdajo dovoljenja za izdelavo zdravil;
– kopije obstoječih potrdil za zadevno lokacijo izdelave zdravil;
– pisno pooblastilo za komuniciranje z agencijo (v primeru vložitve vloge po pooblaščencu).
(3) Vloga za izdajo potrdila se lahko nanaša na eno samo lokacijo izdelave zdravil.
(4) Imetnik dovoljenja lahko zaprosi za izdajo dodatnega izvoda obstoječega potrdila.
32. člen
(oblika in vsebina)
(1) Oblika in vsebina potrdila sta določeni v Zbirki postopkov Skupnosti o nadzorih in izmenjavi podatkov, ki jo izda Evropska komisija.
(2) Potrdilo vsebuje samo informacijo o skladnosti dejavnosti predlagatelja v obsegu, v katerem je bil izveden nadzor, ki je podlaga za izdajo potrdila.
33. člen
(veljavnost)
(1) Veljavnost potrdila je praviloma 3 leta. Veljavnost se lahko skrajša na podlagi mnenja farmacevtskega nadzornika.
(2) Imetnik dovoljenja za izdelavo zdravil zagotovi, da opravlja samo dejavnosti, za katere ima veljavno potrdilo. Za izdelovalca iz tretjih držav prevzema to dolžnost uvoznik zdravil ali drug zastopnik.
(3) Agencija lahko začasno ali trajno prekliče izdano potrdilo, če se ugotovi, da imetnik dovoljenja ne izpolnjuje pogojev, določenih s tem pravilnikom ali zakonom.
VI. NADZOR
34. člen
(nadzor)
(1) Izpolnjevanje zahtev, predpisanih s tem pravilnikom, nadzoruje farmacevtsko nadzorstvo.
(2) Nadzor izvajajo pooblaščeni farmacevtski nadzorniki.
(3) Farmacevtsko nadzorstvo opravlja pri imetnikih dovoljenj za izdelavo izredne in redne nadzore.
(4) Redni nadzori pri imetnikih dovoljenja za izdelavo se izvajajo praviloma na 2 do 3 leta.
(5) Izredni nadzori se izvajajo v primeru zaznave povečanega tveganja ali iz drugih vzrokov, ki kažejo na neskladnost izvajanja izdelave zdravil z zahtevami iz zakona in tega pravilnika.
35. člen
(zbirka postopkov Skupnosti o nadzorih in izmenjavi podatkov)
Farmacevtsko nadzorstvo in agencija pri svojem delovanju pri izvajanju nadzora upoštevajo vsebino Zbirke postopkov Skupnosti o nadzorih in izmenjavi podatkov, ki jo izda Evropska komisija.
36. člen
(EudraGMP)
(1) Izdana dovoljenja za izdelavo zdravil in izdana potrdila se vpisujejo v EudraGMP.
(2) Vpis iz prejšnjega odstavka in nadzor nad spremembami podatkov v bazi izvaja farmacevtsko nadzorstvo.
VII. ODVZEM DOVOLJENJA
37. člen
(odvzem dovoljenja)
Agencija v skladu z 71. členom zakona odvzame dovoljenje za izdelavo zdravil, če ugotovi, da izdelovalec ne izpolnjuje več pogojev za opravljanje dejavnosti, navedenih v zakonu in predpisih, izdanih na njegovi podlagi.
VIII. PREHODNE IN KONČNE DOLOČBE
38. člen
(uskladitev)
Izdelovalci zdravil morajo uskladiti svojo organiziranost in delovanje s tem pravilnikom v treh mesecih po njegovi uveljavitvi.
39. člen
(prenehanje uporabe)
Z dnem uveljavitve tega pravilnika prenehajo veljati Pravilnik o natančnejših pogojih, ki jih morajo izpolnjevati izdelovalec oziroma proizvajalec zdravil za uporabo v humani medicini, in o postopku njegove verifikacije (Uradni list RS, št. 51/04), Pravilnik o natančnejših pogojih, ki jih mora izpolnjevati izdelovalec oziroma proizvajalec zdravil za uporabo v veterinarski medicini ter o postopku njegove verifikacije (Uradni list RS, št. 28/04), Pravilnik o določitvi dobre proizvodne prakse (Uradni list RS, št. 10/05) in Pravilnik o določitvi dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (Uradni list RS, št. 75/05).
40. člen
(začetek veljavnosti)
Ta pravilnik začne veljati petnajsti dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.
Št. 72-13/2008
Ljubljana, dne 30. junija 2008
EVA 2008-2711-0024
Zofija Mazej Kukovič l.r.
Ministrica
za zdravje
Soglašam!
Iztok Jarc l.r.
Minister
za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano
PRILOGA
Strokovni del vloge za pridobitev dovoljenja za izdelavo
zdravil
1. SPLOŠNI PODATKI:
1.1 Kratka predstavitev predlagatelja (vključujoč ime in
naslov), povezave z drugimi lokacijami izdelave zdravil, in
posebej vse relevantne informacije za predstavitev aktivnosti
(predstavitev posameznih aktivnosti izdelave zdravil, ki jih bo
predlagatelj izvajal na lokaciji izdelave zdravil).
1.2 Navedba morebitnih farmacevtskih aktivnosti izdelave, za
katere predlagatelj že ima dovoljenje agencije, z navedbo datuma
in številke izdanega dovoljenja.
1.3 Navedba drugih proizvodnih aktivnosti znotraj lokacije
izdelave zdravil.
1.4 Ime in točen naslov lokacije izdelave zdravil, vključujoč
telefon, fax, elektronski naslov in 24 ur dosegljivo telefonsko
številko.
1.5 Navedba farmacevtskih oblik, ki se izdelujejo znotraj
lokacije izdelave zdravil, informacije o posebnih toksičnih ali
nevarnih snoveh, z omembo načina proizvodnje (namenski obrat ali
kampanjska proizvodnja).
1.6 Kratek opis lokacije izdelave zdravil (velikost,
prostorska umeščenost in neposredna okolica).
1.7 Število osebja zaposlenega v zagotavljanju kakovosti,
proizvodnji, kontroli kakovosti, skladiščenju in distribuciji.
1.8 Podatki o uporabi zunanje znanstvene, analitske ali druge
tehnične podpore v proizvodnji in analitiki.
1.9 Kratek opis sistema zagotavljanja kakovosti podjetja.
2. PODATKI O OSEBJU:
2.1 Organigram podjetja, iz katerega je razviden položaj
zagotavljanja kakovosti, vključujoč proizvodnjo in kontrolo
kakovosti.
2.2 Kvalifikacije, izkušnje in odgovornosti ključnega osebja.
2.3 Opis uvajalnega in rednega usposabljanja ter vzdrževanja
evidenc.
2.4 Zdravstvene zahteve za proizvodno osebje.
2.5 Zahteve za osebno higieno, vključujoč oblačila.
3. PODATKI O PROSTORIH IN OPREMI:
A) Podatki glede prostorov:
3.1 Enostaven načrt ali opis proizvodnih prostorov z
navedenim merilom (arhitekturni ali gradbeni načrti niso
zahtevani).
3.2 Navedbo materialov, uporabljenih v gradbenih in
zaključnih delih.
3.3 Kratek opis prezračevalnih sistemov. Bolj natančno morajo
biti opisani prostori z možnostjo zračne kontaminacije (zaželeni
so shematski načrti sistema). Klasifikacija prostorov za
proizvodnjo sterilnih farmacevtskih oblik mora biti razložena.
3.4 Podatki o razpolaganju s posebnimi prostori za rokovanje
z visoko toksičnimi, nevarnimi ali senzibilirajočimi substancami.
3.5 Kratek opis vodnih inštalacij (zaželeni so shematski
načrti sistema), vključujoč sanitizacijo.
3.6 Opis načina vzdrževanja zahtevanih pogojev (opis
načrtovanih preventivnih vzdrževanj in evidenc).
B) Podatki o razpolaganju z opremo:
3.7 Kratek opis glavne proizvodne in kontrolno-laboratorijske
opreme.
3.8 Način vzdrževanja opreme (opis načrtovanih preventivnih
vzdrževanj in evidenc).
3.9 Podatki o izvedenih kvalifikacijah in kalibracijah,
vključujoč evidentiranje in opis ureditve za validacijo
računalniško podprtih sistemov.
3.10 Dostopnost pisnih navodil in postopkov za čiščenje
proizvodnih prostorov in opreme.
4. PODATKI O RAZPOLAGANJU Z DOKUMENTACIJO
4.1 Opis ureditve za pisanje, revizijo in distribucijo nujne
proizvodne dokumentacije.
4.2 Ostala dokumentacija, povezana s kakovostjo izdelkov
(npr. mikrobiološke kontrole vode in zraka).
5. PODATKI O PROIZVODNJI
5.1 Kratek opis proizvodnih operacij z uporabo, kjer je
možno, diagramov in razpredelnic z pomembnimi parametri.
5.2 Opis ureditve za rokovanje z vhodnimi snovmi, embalažnimi
materiali, rinfuzo in končnimi izdelki, vključujoč vzorčenje,
karanteno, sprostitev in skladiščenje.
5.3 Opis pristopa k reprocesiranju in predelavi.
5.4 Ukrepi za rokovanje z zavrnjenimi materiali in izdelki.
5.5 Povzetek ureditev za procesno validacijo.
6. PODATKI O KONTROLI KAKOVOSTI
6.1 Opis sistema zagotavljanja kontrole kakovosti in
aktivnosti oddelka za kontrolo kakovosti pri potrjevanju
skladnosti končnega izdelka.
7. PODATKI O POGODBENI PROIZVODNJI IN ANALITIKI
7.1 Opis načina ocenjevanja skladnosti pogodbenega izvajalca
z dobrimi proizvodnimi praksami.
8. PODATKI O POSTOPKIH TRANSPORTA, REKLAMACIJ IN ODPOKLICEV
IZDELKOV
8.1 Opis ureditve in dokumentacijski sistem za transport.
8.2 Opis ureditve za obravnavanje reklamacij in odpoklic
proizvodov.
9. PODATKI O SISTEMU NOTRANJIH PRESOJ
9.1 Opis sistema za izvajanje notranjih presoj.
